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公開番号2025016535
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024185212,2020547227
出願日2024-10-21,2019-03-08
発明の名称腫瘍を治療するための方法および組成物
出願人クレージュメディカルカンパニー,リミテッド,CRAGE MEDICAL CO.,LIMITED
代理人名古屋国際弁理士法人
主分類A61K 35/17 20250101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】腫瘍抗原を標的化して識別し、免疫エフェクター細胞の活性化を誘発し、抗腫瘍効果を発揮する免疫細胞治療を提供する。
【解決手段】CLD18陽性腫瘍を治療する方法であって、初回投与量の免疫エフェクター細胞をそれを必要とする被験者に投与するステップを含み、前記免疫エフェクター細胞はキメラ抗原受容体(CAR)を発現し、CLD18を特異的に識別し、前記初回投与量は約2×10¹⁰細胞/kg被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約1×10¹²細胞を超えない、前記方法とする。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＬＤ１８陽性腫瘍を治療する方法であって、
初回投与量の免疫エフェクター細胞をそれを必要とする被験者に投与するステップを含み、前記免疫エフェクター細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、ＣＬＤ１８を特異的に識別し、前記初回投与量は約２×１０
１０
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１２
細胞を超えず、
好ましくは、前記初回投与量は約２×１０
９
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１１
細胞を超えず、
好ましくは、前記初回投与量は約２.５×１０
８
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、
または前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えず、
好ましくは、前記初回投与量は約５×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えず、
より好ましくは、前記初回投与量は約３×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約２×１０
９
細胞を超えない、前記方法。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
前記ＣＬＤ１８はＣＬＤ１８Ａ２であることを特徴とする
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記初回投与量の免疫エフェクター細胞を投与した後、後続投与量のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、ＣＬＤ１８を特異的に識別する免疫エフェクター細胞を少なくとも１回再投与することを特徴とする
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記初回投与量に投与された免疫エフェクター細胞がインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）で検出できない後、前記後続投与量の免疫エフェクター細胞を再投与することを特徴とする
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記初回投与量が投与されてから約２１日から８０日の時点で、前記後続投与量の免疫エフェクター細胞を投与し、好ましくは、前記初回投与量が投与されてから約２５日から６０日の時点で、前記後続投与量の免疫エフェクター細胞を投与し、より好ましくは、前記初回投与量が投与されてから約２５日から５０日の時点で、前記後続投与量の免疫エフェクター細胞を投与することを特徴とする
請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記後続投与量は初回投与量より多く、好ましくは、前記後続投与量は前記初回投与量の２倍、５倍、７倍または１０倍であることを特徴とする
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記後続投与量は約２×１０
１０
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１２
細胞を超えず、
好ましくは、前記後続投与量は約２×１０
９
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１１
細胞を超えず、
好ましくは、前記後続投与量は約２.５×１０
８
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、
または前記細胞前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えず、
好ましくは、前記後続投与量は約５×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えず、
より好ましくは、前記後続投与量は約３×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約２×１０
９
細胞を超えないことを特徴とする
請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記初回投与量または後続投与量は２０日以内に、Ｎ回に分けて投与され、Ｎは１より小さくない自然数であり、好ましくは、３日～１５日以内に、Ｎ回に分けて投与されることを特徴とする
請求項１または３に記載の方法。
【請求項９】
後続投与量を投与する場合、前記被験者は、
（ｉ）被験者のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を指示する因子の血清レベルの倍数が被験者の前記初回投与量を投与する直前のレベルよりも約１０倍、約２５倍、および／または約５０倍低い特徴と、
（ｉｉ）３級またはより高い神経毒性を示さない特徴と、
（ｉｉｉ）神経毒性またはＣＲＳレベルが初回投与量の免疫エフェクター細胞を投与した後の神経毒性またはＣＲＳレベルのピークレベルと比較して、低下する特徴と、または
（ｉｖ）前記被験者が前記初回投与量の細胞によって発現されるＣＡＲの検出可能な体液または細胞媒介免疫反応を示さない特徴とのいずれか１つの特徴を有することを特徴とする
請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記（ｉｉｉ）において、ＣＲＳレベルは、初回投与量の免疫エフェクター細胞を投与した後のＣＲＳのピークレベルと比較して、少なくとも５０％減少し、好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも５％減少し、またはＣＲＳレベルは、初回投与量の免疫エフェクター細胞を投与する前のＣＲＳレベルに相当することを特徴とする
請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫治療の分野に属し、具体的に、腫瘍抗原を標的化して識別し、免疫エフェクター細胞の活性化を誘発し、抗腫瘍効果を発揮する免疫細胞治療に関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
最近、腫瘍免疫療法は、広範囲に注視と応用されているが、特にＣＡＲ－Ｔ技術は、人間が腫瘍の制御に歴史的発展を収めた。
【０００３】
固形腫瘍の癌細胞は、そのまわりで、腫瘍微小環境を形成して、癌細胞の成長と転移を支援した。腫瘍微小環境は、腫瘍が存在する細胞環境であり、周囲の血管、免疫細胞、繊維芽細胞、他の細胞、可溶性因子、シグナル伝達分子、細胞外基質、および腫瘍形質転換を促進し、腫瘍の成長、侵入をサポートし、宿主の免疫から腫瘍を保護し、治療に対する抵抗力を培養し、休眠変形および急速な成長のために微小環境を提供する機械的因子（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｃｕｅ）を含む。腫瘍は、その周囲の微小環境と密接に関連しており、絶えず交流するので、腫瘍は、細胞外シグナルを放出し、腫瘍血管新生を促進し、末梢性免疫耐性を誘導して、これらの微小環境に影響与えることができる。これは、Ｓｗａｒｔｓら、「ＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＣｏｍｐｌｅｘｉｔｙ：
ＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ」ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，７２巻、第２４７３－２４８０ページ、２０１２を参照できる。したがって、ＣＡＲ－Ｔ技術は、固形腫瘍の治療に応用する際、一般的に効果を収めるのは難しい。例えば、現在のほとんどの文献では、血液腫瘍でＣＤ１９のＣＡＲＴ細胞の治療は、患者のための非常に良い臨床治療効果を引き起こす可能性があることが報じられた。しかし、ＣＡＲＴ細胞の治療は、固形腫瘍の治療ではまだ満足のいく治療効果をおさめることができなかった。
【０００４】
したがって、本技術分野で固形腫瘍の腫瘍微小環境で著しい抗腫瘍能力を持つことができる技術的な解決手段が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、ＣＬＤ１８陽性固形腫瘍に対して優れた殺傷効果を有することができる技術的手段を提供することである。
【０００６】
第１の態様では、本発明は、ＣＬＤ１８陽性腫瘍を治療する方法であって、初回投与量の免疫エフェクター細胞をそれを必要とする被験者に投与するステップを含み、前記免疫エフェクター細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、ＣＬＤ１８を特異的に識別し、前記初回投与量は約２×１０
１０
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１２
細胞を超えない、前記方法を提供する。好ましくは、前記初回投与量は約２×１０
９
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１１
細胞を超えない。好ましくは、前記初回投与量は約２.５×１０
８
細胞／ｋｇ被
験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えない。好ましくは、前記初回投与量は約５×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約１×１０
１０
細胞を超えない。より好ましくは、前記初回投与量は約３×１０
７
細胞／ｋｇ被験者体重を超えないか、または前記細胞の総数は約２×１０
９
細胞を超えない。
【０００７】
好ましい実施形態では、前記初回投与量は、１×１０
５
細胞／ｋｇ被験者体重より少なくない。
【０００８】
具体的な実施形態では、前記ＣＬＤ１８はＣＬＤ１８Ａ２である。
【０００９】
具体的な実施形態では、前記初回投与量の免疫エフェクター細胞を投与した後、後続投与量のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、ＣＬＤ１８を特異的に識別する免疫エフェクター細胞を少なくとも１回再投与する。
【００１０】
好ましい実施形態では、患者に安全な前提の下で、前記後続投与量の免疫エフェクター細胞を投与する。
（【００１１】以降は省略されています）

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