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公開番号2025016462
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024172795,2023061697
出願日2024-10-01,2007-06-25
発明の名称多発性硬化症を処置するためのS1P受容体モジュレーター
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/135 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する、阻害するまたは処置する医薬の製造における化合物の使用、該化合物を投与することを含む方法、および医薬組成物を提供する。
【解決手段】例えば、特定構造の2-置換2-アミノプロパン-1,3-ジオールまたは2-アミノプロパノール誘導体の使用が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する、阻害するまたは処置
する医薬の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式Ｉ
からIXbの化合物の使用。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
ＰＰ－ＭＳを予防する、阻害するまたは処置する医薬の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モ
ジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物の使用。
【請求項３】
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、式Ｘ：
TIFF
2025016462000014.tif
22
92
[式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、フェニル、フ
ェニル(ＯＨにより置換されている)、Ｃ
１－６
アルキル(ハロゲン、Ｃ
３－８
シクロアル
キル、フェニルおよびフェニル(ＯＨにより置換されている)からなる群から選択される１
から３個の置換基によって置換されている)、または、ＣＨ
２
－Ｒ
４ｚ
{ここで、Ｒ
４ｚ
は
、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)：
TIFF
2025016462000015.tif
25
81
(式中、Ｚ
１
は、直接結合またはＯであり、好ましくはＯであり；
Ｒ
５ｚ
およびＲ
６ｚ
は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ
１－４
アルキル(所望により１
、２または３個のハロゲン原子によって置換されている)である。}
の基である。}
であり；
Ｒ
１ｚ
は、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の基であり；
Ｒ
２ｚ
およびＲ
３ｚ
は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
１－４
アルキルまたはアシルである。
]
の基を含む、請求項１または２に記載した使用。
【請求項４】
該医薬が、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したＶＥＧＦ受容体
アンタゴニストと、例えば同時にまたは連続して、共投与される、請求項１～３の何れか
１項に記載した使用。
【請求項５】
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本
明細書で定義した式ＩからIXbの化合物を含む、請求項１～４の何れか１項に記載した使
用のための医薬組成物。
【請求項６】
ａ) Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した、遊離形または薬学的に許
容される塩形の式ＩからXIbの化合物である第１薬物、および
ｂ) ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したＶＥＧＦ受容体アンタゴ
ニスト
を含む、薬学的組み合わせ物、例えばキット。
【請求項７】
必要な対象において、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する
、阻害するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレ
ーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
必要な対象において、ＰＰ－ＭＳを予防する、阻害するまたは処置する方法であって、
該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式Ｉか
らIXbの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが間歇投与される、請求項８に記載した方法。
【請求項１０】
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが、遊離形または薬学的に許容される
塩形の、２－アミノ－２－[２－(４－オクチルフェニル)エチル]プロパン－１,３－ジオ
ール、２－アミノ－２－[４－(３－ベンジルオキシフェノキシ)－２－クロロフェニル]エ
チル－１,３－プロパン－ジオール、または、１－{４－[１－(４－シクロヘキシル－３－
トリフルオロメチル－ベンジルオキシイミノ)－エチル]－２－エチル－ベンジル}－アゼ
チジン－３－カルボン酸である、請求項１～９の何れか１項に記載した方法、使用、医薬
組成物、または薬学的組み合わせ物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱髄疾患(例えば多発性硬化症)に関連する血管新生の処置または予防の処置
における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、典型的にはスフィンゴシンアナログ、例えば２－置換
２－アミノプロパン－１,３－ジオールまたは２－アミノプロパノール誘導体、例えば式
Ｘの基を含む化合物である。
【発明の概要】
【０００３】
スフィンゴシン－１ホスフェート(以後“Ｓ１Ｐ”と記載)は、天然の血清脂質である
。現在、８種のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ８が知られている。Ｓ１Ｐ受容
体モジュレーターは、典型的には、スフィンゴシンアナログ、例えば２－置換２－アミノ
プロパン－１,３－ジオールまたは２－アミノプロパノール誘導体、例えば式Ｘ：
TIFF
2025016462000001.tif
22
92
[式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、Ｃ
２－６
アルキニル、フェニル、フ
ェニル(ＯＨにより置換されている)、Ｃ
１－６
アルキル{ハロゲン、Ｃ
３－８
シクロアル
キル、フェニルおよびフェニル(ＯＨにより置換されている)からなる群から選択される１
から３個の置換基によって置換されている}、または、ＣＨ
２
－Ｒ
４ｚ
{ここで、Ｒ
４ｚ
は
、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)：
TIFF
2025016462000002.tif
24
81
(式中、Ｚ
１
は、直接結合またはＯであり、好ましくはＯであり；
Ｒ
５ｚ
およびＲ
６ｚ
は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ
１－４
アルキル(所望により１
、２または３個のハロゲン原子によって置換されている)である。)
の基である。}
であり；
Ｒ
１ｚ
は、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の基であり；
Ｒ
２ｚ
およびＲ
３ｚ
は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
１－４
アルキルまたはアシルである。
]
の基を含む化合物である。
【０００４】
式Ｘの基は、少なくとも１個のＺおよびＲ
１ｚ
が式(ａ)の基であるかまたは式(ａ)の基
を含む際に得られる分子が１種以上のスフィンゴシン－１－ホスフェート受容体のアゴニ
ストとしてシグナルする限り、親水性であっても親油性であってもよくかつ１個以上の脂
肪族基、脂環基、芳香族基および／またはヘテロ環状基を含む部分に末端基として結合し
ている官能基である。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、１種以上のスフィンゴシン－１ホスフェート受容体(
Ｓ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ８)のアゴニストとしてシグナルする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結
合するアゴニストは、例えば、Ｇα－ＧＴＰおよびＧβγ－ＧＴＰへの細胞内ヘテロトリ
マーＧタンパク質の解離、および／またはアゴニスト結合受容体のリン酸化の増加および
下流のシグナル伝達経路／キナーゼの活性化を起こし得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、以下のアッ
セイで決定され得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体モジュレーター活性は、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ
１
、Ｓ１Ｐ
２
、Ｓ
１Ｐ
３
、Ｓ１Ｐ
４
およびＳ１Ｐ
５
について試験される。適切なヒトＳ１Ｐ受容体を安定的
に発現するトランスフェクトされたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製される膜タン
パク質への化合物誘発ＧＴＰ[γ－
３５
Ｓ]結合を定量することによって、機能性受容体活
性化を評価する。用いられるアッセイ法は、ＳＰＡ(シンチレーション近接をベースとし
たアッセイ)である。簡潔に言えば、ＤＭＳＯ溶解化合物を連続希釈し、Ｓ１Ｐ受容体発
現膜タンパク質を、５０ｍＭＨｅｐｅｓ、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ
２
、１０μＭＧＤＰ、０．１％脂質非含有ＢＳＡおよび０．２ｎＭＧＴＰ[γ－
３
５
Ｓ](１２００Ci/mmol)の存在下で、固定したＳＰＡビーズ (Amersham-Pharmacia)に加
える(１０～２０μｇ／ウェル)。９６ウェルマイクロタイタープレート中、室温で１２０
分間インキュベートした後、非結合ＧＴＰ[γ－
３５
Ｓ]を遠心分離によって分離する。膜
結合ＧＴＰ[γ－
３５
Ｓ]によって引き起こされるＳＰＡビーズの発光を、TOPcountプレー
トリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ
５０
を、標準的なカーブ・フィッティング・ソフ
トウェアを用いて計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、好
ましくは＜５０ｎＭのＳ１Ｐ受容体への結合親和性を有する。
【０００７】
望ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、例えばＳ１Ｐ結合特性に加えてリンパ球ホー
ミング特性を促進させる化合物で、例えば全身性免疫抑制を惹起せずに、二次リンパ組織
への循環からのリンパ球の再分配(好ましくは可逆性の)によるリンパ球減少症を誘発する
化合物である。ナイーブ細胞を隔離し；血液のＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞
を刺激し、リンパ節(ＬＮ)とパイエル板(ＰＰ)へ遊走させる。
【０００８】
リンパ球ホーミング特性を、下記の血液リンパ球枯渇アッセイで測定し得る。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはビークルを、ラットに、胃管栄養法によって、経口
で投与する。血液をモニターするために－１日で尾の血液を取り、個々の値のベースライ
ンとし、そして適用後２時間、６時間、２４時間、４８時間および７２時間で尾の血液を
取る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば
＜２０mg/kgで投与した際に５０％まで末梢血リンパ球を減少させる。
【０００９】
適切なＳ１Ｐ受容体モジュレーターの例は、例えば以下に記載のものである。
●EP 627406A1に開示された化合物、例えば式Ｉ：
TIFF
2025016462000003.tif
23
64
[式中、
Ｒ
１
は、(Ｃ
１２－２２
)の直鎖または分枝鎖であり、
該鎖中、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ
６
(ここで、Ｒ
６
は、Ｈ、Ｃ
１－４
アルキ
ル、アリール－Ｃ
１－４
アルキル、アシルまたは(Ｃ
１－４
アルコキシ)カルボニルである
。)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、かつ
／または
置換基として、Ｃ
１－４
アルコキシ、Ｃ
２－４
アルケニルオキシ、Ｃ
２－４
アルキニル
オキシ、アリールＣ
１－４
アルキル－オキシ、アシル、Ｃ
１－４
アルキルアミノ、Ｃ
１－
４
アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ
１－４
アルコキシ)カルボニル、(Ｃ
１－４
アルコキ
シ)－カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ
１－４
アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく；
あるいは
Ｒ
１
は、
フェニルアルキル (ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖の(Ｃ
６－２０
)炭素鎖である
。)であるか；または
フェニルアルキル (ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖の(Ｃ
１－３０
)炭素鎖であ
る。)であって、ここで、当該フェニルアルキルは、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(Ｃ
６－２０
)炭素鎖
、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(Ｃ
６－２０
)アルコ
キシ鎖、
直鎖または分枝鎖の(Ｃ
６－２０
)アルケニルオキシ、
フェニル－Ｃ
１－１４
アルコキシ、ハロフェニル－Ｃ
１－４
アルコキシ、フェニル－
Ｃ
【００１０】
●EP 1002792A1に開示された化合物、例えば式II：
TIFF
2025016462000004.tif
37
132
[式中、ｍは、１から９であり、Ｒ'
２
、Ｒ'
３
、Ｒ'
４
およびＲ'
５
は、それぞれ独立して
、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキルまたはアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物；
（【００１１】以降は省略されています）

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