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公開番号2025016393
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-31
出願番号2024172786,2020567947
出願日2024-10-01,2019-06-07
発明の名称置換ピロール及びピラゾール化合物による癌の治療方法、並びに、置換ピロール及びピラゾール化合物による治療に影響を受けやすい癌の診断
出願人バンタム、ファーマシューティカル、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー,BANTAM PHARMACEUTICAL, LLC
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/5377 20060101AFI20250124BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】置換ピロール及びピラゾール化合物による癌の治療方法、並びに置換ピロール及びピラゾール化合物による治療に影響を受けやすい癌の診断を提供する。
【解決手段】下式を含む、ヒト個体における充実性腫瘍癌を治療するための医薬組成物。
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(L¹:S、Oなど。L²:結合、CH₂。L³、L⁴、L⁵:結合、C(O)、Sなど。R¹:非置換/フッ素化C₁-C₈アルキルなど。R³、R⁵:置換/非置換フェニル、置換/非置換ヘテロアリールなど。R⁴:非置換、ヒドロキシル化、C₁-C₄アルコキシル化又はフッ素化C₁-C₈アルキルなど。Q:COOH)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（ＩＩａ）：
JPEG
2025016393000091.jpg
52
138
［式中、
Ｌ
１
は－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、又は結合であり、
Ｒ
１
は、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルケニル、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキニル、１－５個のＲ
１Ｅ
で置換されたフェニル、又は１－５個のＲ
１Ｅ
で置換された単環式ヘテロアリールであり、
ここで、
各Ｒ
１Ｅ
はオキソ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
４
アルキル、Ｃ
１
－Ｃ
４
フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、ＳＦ
５
、－Ｎ
３
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１Ｆ
、－ＳＲ
１Ｆ
、－Ｓ（Ｏ）
１―２
Ｒ
１Ｆ
、－ＯＲ
１Ｆ
、－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
－Ｒ
１Ｇ
［式中、ｎは１～４である］、－Ｎ（Ｒ
１Ｇ
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
Ｒ
１Ｇ
［式中、ｎは０～３である］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１Ｇ
（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
Ｒ
１Ｇ
、－ＮＲ
１Ｇ
Ｒ
１Ｆ
、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１Ｆ
から独立して選択され、
各Ｒ
１Ｆ
はＨ、Ｃ
１
－Ｃ
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
前記第１の数が６以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の数が７以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩａ）：
JPEG
2025016393000092.jpg
53
131
［式中、
Ｌ
１
は－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、又は結合であり、
Ｒ
１
は、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキル、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルケニル、非置換若しくはフッ素化Ｃ
１
－Ｃ
８
アルキニル、１－５個のＲ
１Ｅ
で置換されたフェニル、又は１－５個のＲ
１Ｅ
で置換された単環式ヘテロアリールであり、
ここで、
各Ｒ
１Ｅ
はオキソ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
４
アルキル、Ｃ
１
－Ｃ
４
フルオロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、ＳＦ
５
、－Ｎ
３
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１Ｆ
、－ＳＲ
１Ｆ
、－Ｓ（Ｏ）
１―２
Ｒ
１Ｆ
、－ＯＲ
１Ｆ
、－（ＯＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
－Ｒ
１Ｇ
［式中、ｎは１～４である］、－Ｎ（Ｒ
１Ｇ
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
Ｒ
１Ｇ
［式中、ｎは０～３である］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１Ｇ
（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｎ
Ｒ
１Ｇ
、－ＮＲ
１Ｇ
Ｒ
１Ｆ
、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１Ｆ
から独立して選択され、
各Ｒ
１Ｆ
はＨ、Ｃ
１
－Ｃ
【請求項６】
前記第１の数が７以上である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の数が１１以上である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記造血器癌が慢性骨髄増殖性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は形質細胞腫瘍である、請求項５～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記造血器癌がバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＩＬＢＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性多形質白血病、真性多血症、又は急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、又は慢性骨髄増殖性腫瘍形成である、請求項５～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月７日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／６８２１３２号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
続きを表示（約 4,600 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、癌の診断及び治療に関する。本開示は、より具体的には、遺伝子プロファイリングに基づく、特定の化合物による治療を受けやすい癌の診断、及び、癌の遺伝子プロファイルに基づく、特定の化合物を用いる癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
アメリカでは、１５０万を超える癌の新たな症例が毎年診断されており、１年当たりで、推定５０万件の死が癌に関連している。大まかには、充実性腫瘍と造血器癌に分類される、２００を超える異なる組織病理学的種類の癌が存在する。現在の癌治療法は、癌の局在性及びステージに応じて異なっているものの、一般的には、手術、全身治療、放射線治療、及び化学療法の組み合わせを含む。抗癌法の開発に注がれてきた努力にもかかわらず、これらの多くは依然として、特定の癌に対しては効果的でないままである。
【０００４】
癌の診断がされた患者に対する効果的な治療オプションを生み出すために、多大な努力がなされてきた。癌の治療オプションは、非特異的な細胞傷害性剤から、腫瘍特異的プロセスを標的にする分子に進化してきた。しかし、癌性腫瘍の遺伝子的な複雑性が、特異的な分子要素を標的にすることを、非効率的な方法たらしめている。全体的な成功率の低さと、臨床試験に対する厳しい患者の選択基準の必要性の増加が、その非効率性を反映している。
【０００５】
そのために、患者のアウトカムが改善される効果的な治療オプションを提供する、腫瘍生物学の一般的な側面を標的にするアプローチが非常に望ましい。効果的な癌治療の発見の成功は、癌の特徴を標的にする新規の治療薬の開発にかかっている。経路及びマーカー主導のアプローチは、コンセプトの薬理学的立証と、薬理学的な作用機序を詳細に理解することを、治療イノベーションの中心に据えている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書の様々な態様において、治療用化合物を用いる治療の有効性と相関する、造血器癌及び充実性腫瘍癌用の新規の標的遺伝子バイオマーカーの同定；造血器及び充実性腫瘍癌におけるこのようなバイオマーカーの定量的変化の測定；並びに、治療用化合物の化合物を用いる、造血器癌及び充実性腫瘍癌の治療が記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
血液腫瘍細胞株（「血液」）が、化合物Ａ１９７に対して、充実性腫瘍細胞株（「その他」）よりも応答性が高い可能性がある（ウェルチのｔ検定・Ｐ値－２．３ｅ－１６）ことを示すグラフである。
異なる充実性腫瘍種間での平均ＡＵＣに有意差がない（一元ＡＮＯＶＡ・Ｐ値＝０．５４）ことを示すグラフである。
２つの群に分けた５７個の血液腫瘍細胞株のクラスターの概略図であり、平均ＡＵＣはそれぞれ３．１１と２．５６である。ＡＵＣは腫瘍種間で異なっていないことを、結果は示している。
細胞株内での、ＫＩＡＡ０１２５増幅（「ＫＩＡＡ０１２５＿ａｍｐ」）と非増幅（「ＫＩＡＡ０１２５＿ｎｏｔａｍｐ」）に対するＡＵＣのグラフである。増幅及び非増幅細胞株は、有意差のある平均ＡＵＣを有する（ｐ＝０．０４３）。
ＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｃ欠損（「ｄｅｌ」）と非欠損（「ｎｏｔｄｅｌ」）遺伝子との間で検出されたＡＵＣのグラフである。細胞株は、有意差のあるＡＵＣを有する（ｐ＜０．０５）。
１１２個のトレーニング充実性細胞株における、９つのシグネチャー遺伝子と既知の感度を用いた、薬剤有効性予想の結果を示す概略図である。合計で６７個の細胞株が予想結果を有し、６１個の細胞株が正しく予想された。
５４個の試験充実性細胞株における、９つのシグネチャー遺伝子と既知の感度を用いた、薬剤有効性予想の結果の概略図である。合計で２８個の細胞株が予想結果を有し、２３個の細胞株が正しく予想された。
ｅＩＦ２αリン酸化が、翻訳開始とＡＴＦ４ｍＲＮＡ翻訳をどのように制御するかについての概略図である。
メスＣＤ－１マウスにおける、化合物Ａ１９７の、１回用量が増加するＰＫについてのマウス薬学動態のグラフである。化合物は、指示用量で経口投与した。血液を適切な時間に、尾部から採取し、化合物Ａ１９７の血漿濃度をＬＣ－ＭＳにより測定した。全値、平均±ＳＤ（１群当たりｎ＝３匹のマウス）。
ＤＬＢＣＬ株ＳＵ－ＤＨＬ－１０（左パネル）又はＣＲＣ株ＨＣＴ－１１６（右パネル）を移植したＡｔｈｙｍｉｃヌードマウスの、インビボ治療の結果のグラフの集合である。１４日後、マウスの群（１群当たりｎ＝１０）を腫瘍体積で無作為化し、化合物Ｂ１９（左パネル）又は化合物Ａ１９７（右パネル）で治療した。全ての動物には経口で１日１回投与した（経口で１日１回）。腫瘍量を２１日にわたり測定した。化合物Ｂ１９を、最終用量の後に２１日間監視し、再発を測定した。全てのデータを平均±ＳＥＭ、１群当たりｎ＝１０匹のマウスでプロットした。
化合物Ａ１９７応答性細胞株での、ＡＴＦ４、ＡＴＦ６、Ｘｂｐ１、及び細胞周期制御遺伝子の発現のグラフである。全ての細胞を５μＭの化合物Ａ１９７で８時間処理した後、ＲＮＡを単離し、特異的遺伝子発現をｑＰＣＲにより測定した。全てのデータをＬｏｇ
２
Ｆｃとして表す。＊＝ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
ｅＩＦ２αの、化合物Ａ１９７により誘発されるリン酸化のグラフの集合である。ＨＣＴ－１１６細胞を５μＭの化合物Ａ１９７で処理した。ｅＩＦ２α及びｐ－ｅＩＦ２αの濃度をウェスタンブロッティングにより測定した。全てのデータは平均±ＳＤである（ｎ＝３）。＊＝ｐ＜０．０５；＃ｐ＜０．００５。
腎癌、肺癌、及び子宮頚癌における、ＦＡＭ２１０Ｂの発現とアウトカムの相関を示すグラフの集合である。
造血器及び充実性腫瘍細胞株の、癌細胞株百科事典（ＣＣＬＥ）ＦＡＭ２１０Ｂ発現データとＡＵＣを示すグラフである。回帰係数／スピアマン相関のＲ値＝充実性腫瘍に対しては０．４３。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、及び骨髄腫に対する、ＦＡＭ２１０Ｂのロバストなマルチアレイ平均（ＲＭＡ）正規化発現を示すグラフである。
実施例２で同定される遺伝子の名義ロジスティック回帰を示すグラフであり、２つの遺伝子が、本開示の化合物に対する応答を予想する、分割のバルクを担うことを示す。
ｔＧＦＰ（左）又はＦＡＭ２１０Ｂ－ＧＦＰ（右）を発現するベクターをトランスフェクションしたＨＣＴ－１１６細胞の蛍光顕微鏡写真の集合である。
ｔＧＦＰ又はＦＡＭ２１０Ｂ－ＧＦＰを発現するベクターをトランスフェクションしたＨＣＴ－１１６細胞に対する、ＡＴＦ４発現とＧＦＰ発現のグラフである。ＡＴＦ４発現は、ＦＡＭ２１０Ｂ発現の増加に伴い、用量依存的に低下する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
多くの癌が、ある種のピロール及びピラゾール系治療用化合物に対して応答性がある（これら自身は、国際特許出願公開第２０１５／１９６６４４号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６３７７４号に記載されており、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている）ものの、その他多くの癌は、さほど応答性でないことを、本発明者らは測定した。本発明者らは、治療用化合物に対して応答性である、ある種の癌を特定し、更に、造血器癌、及び充実性腫瘍に対する応答性を予想する遺伝子発現パターンの、異なる相関を測定した。具体的には、本明細書は、様々な態様において、治療用化合物を用いる治療の有効性と相関する、造血器癌及び充実性腫瘍癌用の新規の標的遺伝子バイオマーカーの同定；造血器及び充実性腫瘍癌におけるこのようなバイオマーカーの定量的変化の測定；並びに、治療用化合物の化合物を用いる、造血器癌及び充実性腫瘍癌の治療について記載する。
【０００９】
後述のように、理論により束縛されるものではないが、本発明者らは、本明細書で記載される治療用化合物が、ＡＴＦ４経路を活性化することにより作用すると考えている。したがって、本開示の別の態様は、癌細胞におけるＡＴＦ経路の活性化方法であって、当該細胞を、有効量の治療用化合物と摂食させることを含む、方法である。別の態様では、本開示は、ＡＴＦ４活性化がヒト個体で抑圧される癌の治療方法であって、当該ヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本開示は、ヒト個体における癌の治療方法であって、ＡＴＦ４活性化が癌で抑圧されたか否かを測定することを含み、ＡＴＦ４活性化が抑圧された場合、当該ヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法を提供する。前立腺癌は、ＡＴＦ４経路が抑圧される癌の例である；例えば、Ｙ．Ｅｒｚｕｒｕｍｌｕｅｔａｌ．，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ７：４０７１９（２０１７）；Ｘ．Ｓｈｅｎｇｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，７（６）：７８８（２０１５）を参照のこと。別の態様では、本開示は、ＡＴＦ４経路が治療用化合物により癌内で活性化されたか否かを測定する方法であって、治療用化合物による治療なし、及び治療用化合物による治療ありで、ＡＳＮＳ、ＤＤＩＴ３、ＤＤＩＴ４、ＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＳＡＲＳ、及びＳＬＣ７Ａ１１から選択される１つ以上の遺伝子の発現を比較することを含み、１つ以上の遺伝子のうちの１つ以上が、０．５を超える（例えば、１を超える）ｌｏｇ２倍率変化を示す場合、ＡＴＦ４経路が、治療用化合物により活性化されていると特定することを含む、方法を提供する。そのような方法は治療に使用することができる。そのような特定の後、方法は、癌を患うヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを更に含むことができる。
【００１０】
一態様において、本開示は、ヒト個体における癌の治療方法を提供する。方法は、癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、参照細胞における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、を含む。本明細書で使用する場合、「遺伝子発現の倍率変化」とは、参照細胞内での遺伝子の発現レベルにより除した、癌内での遺伝子の発現レベルの商である。したがって、１．５の遺伝子発現の倍率変化は、参照細胞と比較して、癌内での遺伝子発現レベルが５０％を超えることを示す。特に、遺伝子発現の倍率変化が、複数の遺伝子の第１の数に対して有意である場合、癌は、治療用化合物に対して応答性である可能性が高いものとして特定され、有効量の治療用化合物がヒト個体に投与される。本開示の本態様において、第１の数は５以上である（即ち、５つ以上の遺伝子が、参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す）。
（【００１１】以降は省略されています）

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