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公開番号2025013502
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024193804,2022017006
出願日2024-11-05,2017-04-28
発明の名称悪性脳腫瘍における標的化粒子の浸透、分布および応答のための組成物及び方法
出願人メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター,コーネル・ユニバーシティー,CORNELL UNIVERSITY
代理人個人,個人
主分類A61K 9/51 20060101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】悪性脳腫瘍における標的化粒子の浸透、分布および応答のための組成物及び方法の提供。
【解決手段】例えば、がんの処置のために、腫瘍組織(例えば、脳腫瘍組織)への浸透および腫瘍間質内での拡散の増強を示すナノ粒子コンジュゲートが本明細書に記載されている。さらに、このようなナノ粒子コンジュゲートを使用して腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および/または他の細胞を標的化する方法が記載されている。さらに、腫瘍および周囲の両方の微小環境において標的を処置するための、このようなナノ粒子コンジュゲートを特色とする診断、治療、およびセラノスティック(診断および治療)プラットフォームが記載されており、それによって、がん処置の有効性を増強する。本明細書に記載されているナノ粒子コンジュゲートを化学療法、放射線療法、免疫療法などを含む他の従来の療法と共に使用することも想定される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年４月２９日に出願された米国出願第６２／３３０，０２９号の利益を請求し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
この発明は、一般的に、がんの処置のためのナノ粒子コンジュゲート、ならびにこのようなナノ粒子コンジュゲートを使用するイメージング方法および処置方法に関する。
【０００３】
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号CA199081の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明における特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
上皮成長因子受容体変異体（ＥＧＦＲｍｔ＋）および血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される悪性脳腫瘍を保有する患者を処置する際の現在の課題の１つは、標準１日投薬量の、それぞれゲフィチニブおよびダサチニブ（ｄａｓ）などのＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ小分子阻害剤（ＳＭＩ）、ＣＮＳ浸透が制限されていることである。脳に転移する最も一般的ながんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、一方、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は最も一般的な原発性悪性脳腫瘍である。標的化がん治療にとって魅力的な候補分子として、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、転移性ＮＳＣＬＣの２５％および原発性ＧＢＭの４０～５０％において活性化変異を示す。これらの変異は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）への高い応答率に関連している。しかし、患者の約３分の１は、ＴＫＩへの応答後に中枢神経系（ＣＮＳ）への転移を生じる。これは、ＥＧＦＲｍｔ＋腫瘍細胞を死滅させるのに不適当である、脳またはＣＳＦにおけるより低いＳＭＩ濃度に起因する。断続的に、高用量の治療が投与されても、ＥＧＦＲ－変異体（ＥＧＦＲｍｔ＋）ＮＳＣＬＣを有する患者のＣＮＳ応答の改善は部分的にしか成功しなかった。現在、原発性悪性腫瘍または転移性疾患の処置を最大限に発揮させるため脳組織において、または軟髄膜転移を処置するため脳脊髄液（ＣＳＦ）において、十分なＥＧＦＲ阻害剤濃度を実現することは依然として課題である。
【０００５】
別の例として、ＧＢＭは、広範囲にわたる微視的な疾患の浸透を標的とするために、積極的な局所療法およびアジュバント化学療法を必要とする。しかし、このような処置の組合せは、短期間の生存利益を与えるに過ぎず、ダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの小分子阻害剤（ＳＭＩ）を利用する代替治療戦略が処置計画プロトコールにますます組み込まれてきている。ＰＤＧＦＲおよびＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）を含む複数のタンパク質チロシンキナーゼの非常に有力な第二世代のＡＴＰ競合阻害剤であるダサチニブは、ｉｎｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞の生存、ならびに増殖および転移活性を低減することが知られているが、単剤療法としてダサチニブと他のＳＭＩを使用するほとんどの臨床試験は、非選択悪性神経膠腫患者集団において生存利益を実証するのに失敗している。
【０００６】
腫瘍の微小環境を調節する治療上の試みがある。例えば、抗腫瘍原性作用を有する腫瘍微小環境内の間質細胞を再教育しようとする治療上の試みが最近なされている（「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、ＤａｎｉｅｌａＱｕａｉｌおよびＪｏｈａｎｎａＪｏｙｃｅ、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１１号、２０１３年１１月を参照のこと）。以前の研究では、マウスの前神経ＧＢＭモデルで腫瘍微小環境を標的とするコロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１）受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤が使用され、有意に生存期間が延長し、確立した腫瘍が退縮した（「ＣＳＦ－１ＲＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＡｌｔｅｒｓＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＡｎｄＢｌｏｃｋｓＧｌｉｏｍａＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｙｏｎｔｅｃｋら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１０号、２０１３年１０月を参照のこと）。
さらに、ゲノム的に定義された脳への転移性疾患に対する現在の戦略は、血液脳関門を通る変わりやすく不十分な送達によって制限されており、忍容全身用量でも腫瘍への浸透は低いという結果になる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、ＤａｎｉｅｌａＱｕａｉｌおよびＪｏｈａｎｎａＪｏｙｃｅ、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１１号、２０１３年１１月
「ＣＳＦ－１ＲＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＡｌｔｅｒｓＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＡｎｄＢｌｏｃｋｓＧｌｉｏｍａＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｙｏｎｔｅｃｋら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１０号、２０１３年１０月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの知見は、新たな薬物送達の手法を開発する必要性を強調し、バイオアベイラビリティ、浸透性、血清タンパク質結合、薬物に特異的な特性、および非特異的な組織への取込みなどのＥＧＦＲ阻害剤および他のＴＫＩへの処置応答を制限することになる重要な因子をさらにはっきりさせるものである。さらに、原発性および転移性腫瘍（例えば、脳腫瘍）への薬物送達を増強する非侵襲的で定量可能なビヒクルに対する必要性、ならびに原発性および転移性腫瘍の処置において既存の薬物の腫瘍への送達および治療指数を改善するための必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
例えば、がん（例えば、原発性および転移性脳腫瘍）の処置のために、腫瘍組織（例えば、脳腫瘍組織）への浸透および腫瘍間質内での拡散の増強を示すナノ粒子コンジュゲートが本明細書に記載されている。さらに、このようなナノ粒子コンジュゲートを使用して腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および／または他の細胞を標的化する方法が記載されている。さらに、腫瘍および周囲の両方の微小環境において標的を処置するための、このようなナノ粒子コンジュゲートを特色とする診断、治療、およびセラノスティック（診断および治療）プラットフォームが記載されており、それによって、がん処置の有効性を増強する。本明細書に記載されているナノ粒子コンジュゲートを化学療法、放射線療法、免疫療法などの他の従来の療法と共に使用することも想定される。
【００１０】
治療抵抗性を克服するために、多標的キナーゼ阻害剤および単一標的キナーゼ阻害剤の組合せが開発されてきた。重要なことに、ＳＭＩを有するよう設計された粒子ベースのプローブ、化学療法剤、放射線療法の標識、および／または免疫療法を含む、標的化剤のマルチモダリティによる組合せは、悪性脳腫瘍の処置有効性を増強し、および／または処置計画を改善することができる。分子イメージング標識と相まって、これらのビヒクルは、次に、最適な治療指数をもたらし得る薬物の送達、蓄積、および保持のモニタリングを可能とする。
（【００１１】以降は省略されています）

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