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公開番号2025011255
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024180282,2020555864
出願日2024-10-15,2019-04-12
発明の名称循環腫瘍DNAの個別化された検出を用いる癌検出およびモニタリングの方法
出願人ナテラ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/6869 20180101AFI20250116BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明は、乳癌、膀胱癌または大腸癌における単一ヌクレオチドバリアントを検出するための方法を提供する。さらなる方法および組成物、例えば、核酸のクローン集団を含む反応混合物および固体支持体が提供される。
【解決手段】例えば、乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移をモニタリングし、検出する方法であって、乳癌、膀胱癌または大腸癌を治療された患者からの血液または尿のサンプルまたはそのフラクションから単離された核酸に対して多重増幅反応を行うことによってアンプリコンのセットを作成することであって、アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンが、乳癌、膀胱癌または大腸癌と関連付けられた患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットのうちの少なくとも1つの単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座に広がっている、作成することと、患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座を含むアンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも1つのセグメントの配列を決定することであって、1個以上の患者固有の単一ヌクレオチドバリアントの検出は、乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移の指標である、決定することと、を含む、方法が本明細書で提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移をモニタリングし、検出する方法であって、
乳癌、膀胱癌または大腸癌と診断された患者の腫瘍サンプル中で特定された体細胞変異に基づいて、少なくとも８個または１６個の患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットを選択することと、
前記患者が手術、ファーストライン化学療法および／またはアジュバント療法で治療された後に、前記患者から１つ以上の血液または尿サンプルを長期的に集めることと、
それぞれの血液もしくは尿サンプルまたはそのフラクションから単離された核酸に対して多重増幅反応を行うことによってアンプリコンのセットを作成することであって、前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンが、前記乳癌、膀胱癌または大腸癌と関連付けられた前記患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットのうちの少なくとも１個の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座に広がっている、作成することと、
患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座を含む前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも１つのセグメントの配列を決定することであって、前記血液または尿サンプルからの１個以上の患者固有の単一ヌクレオチドバリアントの検出は、乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移の指標である、決定することと、を含む、方法。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
乳癌、膀胱癌または大腸癌を治療するための方法であって、
乳癌、膀胱癌または大腸癌と診断された患者を手術、ファーストライン化学療法および／またはアジュバント療法で治療することと、
前記患者から１つ以上の血液または尿サンプルを長期的に集めることと、
それぞれの血液もしくは尿サンプルまたはそのフラクションから単離された核酸に対して多重増幅反応を行うことによってアンプリコンのセットを作成することであって、前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンが、前記乳癌、膀胱癌または大腸癌と関連付けられており、前記患者の腫瘍サンプルにおいて特定された体細胞変異に基づいて選択された、少なくとも８個または１６個の患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットのうちの少なくとも１個の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座に広がっている、作成することと、
患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座を含む前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも１つのセグメントの配列を決定することであって、前記血液または尿サンプルからの１個以上の患者固有の単一ヌクレオチドバリアントの検出は、乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移の指標である、決定することと、
前記患者に化合物を投与することであって、前記化合物が、前記血液または尿サンプルから検出された前記単一ヌクレオチドバリアントのうちの１個以上を有する乳癌、膀胱癌または大腸癌の治療に有効であることが知られている、投与することと、を含む、方法。
【請求項３】
乳癌、膀胱癌または大腸癌の治療に対する応答をモニタリングするか、または予測する方法であって、
乳癌、膀胱癌または大腸癌の治療を受けている患者から１つ以上の血液または尿サンプルを長期的に集めることと、
それぞれの血液もしくは尿サンプルまたはそのフラクションから単離された核酸に対して多重増幅反応を行うことによってアンプリコンのセットを作成することであって、前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンが、前記乳癌、膀胱癌または大腸癌と関連付けられており、前記患者の腫瘍サンプルにおいて特定された体細胞変異に基づいて選択された、少なくとも８個または１６個の患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットのうちの少なくとも１個の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座に広がっている、作成することと、
患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座を含む前記アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも１つのセグメントの配列を決定することであって、前記血液または尿サンプルからの１個以上の患者固有の単一ヌクレオチドバリアントの検出は、乳癌、膀胱癌または大腸癌の前記治療に対する応答不良の指標である、決定することと、を含む、方法。
【請求項４】
前記癌は乳癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌は膀胱癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌は大腸癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記治療がネオアジュバント療法である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記治療がアジュバント療法である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記患者に化合物を投与することをさらに含み、前記化合物が、前記血液または尿サンプルから検出された前記単一ヌクレオチドバリアントのうちの１個以上を有する乳癌、膀胱癌または大腸癌の治療に有効であることが知られている、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、癌の早期再発または転移を有する患者の少なくとも８５％において患者固有の単一ヌクレオチドバリアントを検出する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１４日に出願された米国仮出願第６２／６５７，７２７号、２０１８年５月９日に出願された米国仮出願第６２／６６９，３３０号、２０１８年７月３日に出願された米国仮出願第６２／６９３，８４３号、２０１８年８月６日に出願された米国仮出願第６２／７１５，１４３号、２０１８年１０月１６日に出願された米国仮出願第６２／７４６，２１０号、２０１８年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／７７７，９７３号および２０１９年２月１２日に出願された米国仮出願第６２／８０４，５６６号に対する優先権を主張する。上に引用されるこれらの出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
癌の早期再発または転移の検出は、従来から、画像診断および組織生検に依存してきた。腫瘍組織の生検は侵襲的であり、転移または手術合併症に潜在的に寄与するリスクを伴うが、画像診断に基づく検出は、早期における再発または転移を検出するのに十分に感受性ではない。癌の再発または転移を検出するためには、より良く、より少ない侵襲性の方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書に記載される本発明の一態様は、癌（例えば、乳癌、膀胱癌または大腸癌）の早期再発または転移をモニタリングし、検出する方法であって、癌（例えば、乳癌、膀胱癌または大腸癌）について治療された患者からの血液または尿のサンプルまたはそのフラクションから単離された核酸に対して多重増幅反応を行うことによってアンプリコンのセットを作成することであって、アンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンが、癌（例えば、乳癌、膀胱癌または大腸癌）と関連付けられた患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットのうちの少なくとも１つの単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座に広がっている、作成することと、患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座を含むアンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも１つのセグメントの配列を決定することであって、１個以上（または２個以上、または３個以上、または４個以上、または５個以上、または６個以上、または７個以上、または８個以上、または９個以上、または１０個以上）の患者固有の単一ヌクレオチドバリアントの検出は、癌（例えば、乳癌、膀胱癌または大腸癌）の早期再発または転移の指標である、決定することと、を含む方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
乳癌、膀胱癌および大腸癌に加え、本明細書に記載される方法は、他の種類の癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍（脳幹グリオーマ、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、星細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄様上皮腫、中分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽細胞腫を含む）、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発部位不明癌、カルチノイド腫瘍、原発部位不明癌腫、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵臓内分泌島細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛腫瘍、グリオーマ、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、口唇癌、肝臓癌、悪性線維性組織球腫骨癌、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、メルケル細胞皮膚癌腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、口癌（ｍｏｕｔｈｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、口癌（ｏｒａｌｃａｎｃｅｒ）、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、他の脳脊髄腫瘍、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤内癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性肝細胞肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞癌、気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セザリー症候群、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌腫、頸部扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺癌腫、胸腺腫、甲状腺癌、移行上皮癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿管癌、尿路癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍の早期再発または転移をモニタリングし、検出するためにも使用することができる。
【０００５】
いくつかの実施形態において、血液または尿のサンプルまたはそのフラクションについてのアンプリコンのセットのそれぞれのアンプリコンの少なくとも１つのセグメントの配列を決定する前に、核酸が患者の腫瘍から単離され、体細胞変異が、患者固有の単一ヌクレオチドバリアント遺伝子座のセットについて、腫瘍において特定され、単一ヌクレオチドバリアント。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本方法は、患者から血液または尿サンプルを長期的に集め、配列決定することを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、少なくとも２個または少なくとも５個のＳＮＶが検出され、少なくとも２個または少なくとも５個のＳＮＶの存在が、乳癌、膀胱癌または大腸癌の早期再発または転移の指標である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、乳癌、膀胱癌または大腸癌は、ステージ１またはステージ２の乳癌、膀胱癌または大腸癌である。いくつかの実施形態において、乳癌、膀胱癌または大腸癌は、ステージ３またはステージ４の乳癌、膀胱癌または大腸癌である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、個体は、血液または尿サンプルの単離前に手術で治療されている。
【００１０】
いくつかの実施形態において、個体は、血液または尿サンプルの単離前に化学療法で治療されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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