特許ウォッチ

公開番号2025011169
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-23
出願番号2024173980,2023113523
出願日2024-10-03,2018-12-11
発明の名称画像化および内部放射線療法のためのPSMAリガンド
出願人テクニシェユニバーシタットミュンヘン
代理人個人,個人
主分類C07K 7/00 20060101AFI20250116BHJP(有機化学)
要約【課題】前立腺特異的膜抗原(PSMA)標的化放射標識診断および治療における放射線誘導性の副作用を緩和させる、ならびに診断および治療の腫瘍取込を増大させるためのさらに改善されたPSMA結合剤を提供する。
【解決手段】前立腺特異的膜抗原(PSMA)が関与する疾患の画像化および内部放射線療法に利用できる特定の構造を有するPSMA結合剤であって、PSMAに結合またはPSMAを阻害し、さらに放射標識に適している少なくとも1つの部分を有する化合物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
JPEG
2025011169000099.jpg
72
170
（式中、
ｍは２～６の整数であり；
ｎは２～６の整数であり；
Ｒ
１Ｌ
は、ＣＨ
２
、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ
２Ｌ
は、ＣまたはＰ（ＯＨ）であり；
Ｒ
３Ｌ
は、ＣＨ
２
、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ
１
は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され；
Ｌ
１
は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造を有する二価の連結基であり；
連結基はＥＤＳ基を有することができ；
Ｘ
２
は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され；
Ｒ
２
は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ
３
は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ｒは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ
４
は、任意選択で置換されたアリール基およびＥＤＳ基から選択され、アリール基は、その芳香族環上で、ハロゲン、－ＯＨおよび－ＮＨ
２
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ
３
は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式
JPEG
2025011169000100.jpg
27
127
の基から選択され、式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ
３
をＲ
Ｍ
へと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ
３
を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させ；
Ｒ
Ｍ
は、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり；
ならびに、式中、ＥＤＳ基は、式（Ｉ）の化合物中に少なくとも１回含有され、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－１Ｂ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）：
JPEG
2025011169000101.jpg
99
127
から選択される構造を有し、
式中、
JPEG
2025011169000102.jpg
10
15
は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；
ｓは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；
ｔは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは２であり；
Ｒ
５Ａ
は、独立して、ｓ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ
２
および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ
５Ａ
とフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ
５Ａ
基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
続きを表示（約 2,900 文字）【請求項２】
ｍが２であり、ｎが２または４であり、Ｒ
１Ｌ
がＮＨであり、Ｒ
２Ｌ
がＣであり、およびＲ
３Ｌ
がＮＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｌ
１
が、その主鎖中に合計１～５つ、より好ましくは合計１～３つ、最も好ましくは合計１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド、ならびに、その主鎖中に合計２～５つ、より好ましくは合計２～３つ、最も好ましくは合計２つのアミドおよびエステル結合を含むオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する二価の連結基であり、連結基がＥＤＳ基を有してもよい、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中の部分－Ｘ
２
－Ｌ
１
－Ｘ
１
－が、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
７
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
８
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｌ－１）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
９Ａ
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
１０Ａ
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１１Ａ
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｌ－２Ａ）（Ｌ－２）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
９Ｂ
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１０Ｂ
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１１Ｂ
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｌ－２Ｂ）
から選択される構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩
（式中、＊の印のついたアミド結合は、式（Ｉ）中のＲ
２
を有する炭素原子に付着し、
Ｒ
７
、Ｒ
８
、Ｒ
９Ａ
、Ｒ
９Ｂ
、Ｒ
１１Ａ
およびＲ
１１Ｂ
は、独立して、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ
３
、－ＮＨ
２
、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ
２
およびＥＤＳ基から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
Ｒ
１０Ａ
およびＲ
１０Ｂ
は、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、および任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１０アレーンジイルから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ
３
、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ
３
、－ＮＨ
２
、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ
２
およびＥＤＳ基から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい）。
【請求項５】
部分－Ｘ
２
－Ｌ
１
－Ｘ
１
－が、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ
１２
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
１３
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｌ－３）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ
１４
－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ
１５
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１６
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｌ－４）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ
１７
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１８
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ
１９
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｌ－５）
から選択される構造を有する、請求項４に記載の化合物または塩
（式中、＊の印のついた結合は、式（Ｉ）中のＲ
２
を有する炭素原子に付着し、
Ｒ
１２
およびＲ
１４
は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから選択され、
Ｒ
１３
は、直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイルであり、
Ｒ
１５
およびＲ
１６
は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから選択され、
Ｒ
１３
およびＲ
１５
の各々は、置換基として１つのＥＤＳ基を有し、
Ｒ
１７
は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルであり、
Ｒ
１８
は、フェニレン基であり、ならびに
Ｒ
１９
は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルである）
【請求項６】
Ｒ
２
が、任意選択で置換された－ＣＨ
２
－フェニルおよび任意選択で置換された－ＣＨ
２
－ナフチルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ
３
が、任意選択で置換された－ＣＨ
２
－フェニルおよび任意選択で置換された－ＣＨ
２
－ナフチルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ｒが１であり、Ｒ
４
が、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているナフチルおよびＥＤＳ基から選択され、フェニル基およびナフチル基が、ハロゲン、－ＯＨおよび－ＮＨ
２
から選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘ
３
が、アミド結合または式
JPEG
2025011169000103.jpg
30
60
の基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩
（式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ
３
をＲ
Ｍ
へと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ
３
を分子の残部へと付着させる）。
【請求項１０】
Ｒ
Ｍ
が、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）が関与する疾患の画像化および内部放射線療法に関する。ＰＳＭＡに結合またはこれを阻害し、さらに放射標識に適している少なくとも１つの部分を有する化合物が提供される。このような化合物の医学的使用も提供される。
続きを表示（約 10,000 文字）【０００２】
本明細書において、特許出願および製造者の説明書を含む、いくつかの文書が引用される。これらの文書の開示は、本発明の特許性に関連するとみなされないが、ここでその全体を参照により組み込む。より具体的には、すべての関連する文書は、各個別の文書が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることを示すように、同程度に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
前立腺がん（ＰＣａ）は、この数十年にわたり依然として、高い割合で生存率が不良である、男性における最も一般的な悪性疾患である。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）は、前立腺がんにおけるその過剰発現に起因して（Ｓｉｌｖｅｒ，Ｄ．Ａ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９７．３（１）：８１～８５ページ）、ＰＣａの内部放射線療法および画像化のための高感度な放射標識剤の開発にとっての優れた標的としてのその適格性を示した（Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈ，Ａ．ら、ＴｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆＰＥＴ／ＣＴｉｍａｇｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅ６８Ｇａ－ｌａｂｅｌｌｅｄＰＳＭＡｌｉｇａｎｄＨＢＥＤ－ＣＣｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ、２０１５．４２（２）：１９７～２０９ページ；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａＴａｉｌｏｒ－ＭａｄｅＤＯＴＡ－ＣｏｎｊｕｇａｔｅｄＰＳＭＡＩｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈＯｐｔｉｍｉｚｅｄＬｉｎｋｅｒＭｏｉｅｔｙｆｏｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＥｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ；Ｒｏｂｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｆｉｒｓｔｐａｔｉｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ９９ｍＴｃ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆ＳｆｏｒＳＰＥＣＴｉｍａｇｉｎｇａｎｄｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄｓｕｒｇｅｒｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９ページ；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｉｒｓｔｉｎｈｕｍａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰＳＭＡＩ＆Ｔ－Ａｌｉｇａｎｄｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｍａｇｉｎｇａｎｄｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ；Ｒｏｗｅ，Ｓ．ら、ＰＥＴｉｍａｇｉｎｇｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒａｎｄｐｒｏｓｔａｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ、２０１６；Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔｕｓ
ｅｏｆＰＳＭＡ－ＰＥＴｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＵｒｏｌｏｇｙ、２０１６）。前立腺特異的膜抗原は、その触媒中心が２つの亜鉛（ＩＩ）イオンを架橋ヒドロキシド（ｈｙｄｒｏｘｉｄｏ）リガンドとともに含む、細胞外ヒドロラーゼである。前立腺特異的膜抗原は、転移性およびホルモン不応性の前立腺癌において非常に上方制御されているが、その生理学的な発現は、腎臓、唾液腺、小腸、脳においても、および、程度は低いが健康な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタミン酸をプテロイルグルタミン酸（葉酸）へと変換することにより、葉酸の吸収を促進する。脳において、ＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－Ｌアスパルチル－Ｌ－グルタミン酸（ＮＡＡＧ）をＮ－アセチル－Ｌ－アスパラギン酸およびグルタミン酸に加水分解する。正常および病的な前立腺におけるＰＳＭＡの酵素機能は、明らかにされていない。
【０００４】
ＰＳＭＡ標的化分子は、通常、Ｐ１’グルタミン酸部分（Ｍａｃｈｕｌｋｉｎ，Ａ．Ｅ．ら、Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅＰＳＭＡｌｉｇａｎｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｅ，ＳＡＲａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇ、２０１６：１～１５ページ）と連結した（尿素（Ｚｈｏｕ，Ｊ．ら、ＮＡＡＧｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００５．４（１２）：１０１５～１０２６ページ）、ホスフィネートまたはホスホルアミデートのような）亜鉛結合基を包含する結合ユニットを含み、結合ユニットは、ＰＳＭＡへの高い親和性および特異性を保証し、典型的にエフェクター官能基とさらに連結されている。エフェクター部分は、より可動性であり、ある程度構造修飾に対して耐性である。ＰＳＭＡの入り口のトンネルは、リガンド結合のために重要である２つの異なる顕著な構造特性を内包する。１つ目は、入り口のトンネルの壁の正に荷電した領域であり、ＰＳＭＡのＰ１部位において負に帯電した官能基を選好することについての構造的な説明となるアルギニンパッチである。結合すると、アルギニン側鎖の協奏的な位置変化は、いくつかの尿素ベースの阻害剤のヨード－ベンジル基を受容することが示された、第２の重要な構造であるＳ１疎水性アクセサリーポケットの開口をもたらすことができ、これはこのように、そのＰＳＭＡに対する高い親和性に寄与する（Ｂａｒｉｎｋａ，Ｃ．ら、ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＨｕｍａｎＧｌｕｔａｍａｔｅＣａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＩａｎｄＵｒｅａ－ＢａｓｅｄＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ†．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８．５１（２４）：７７３７～７７４３ページ）。
【０００５】
Ｚｈａｎｇらは、二座結合様式を利用することのできるＰＳＭＡの遠隔結合部位を発見した（Ｚｈａｎｇ，Ａ．Ｘ．ら、Ａｒｅｍｏｔｅａｒｅｎｅ－ｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｏｎｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎ
ｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｎｔｉｂｏｄｙ－ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、２０１０．１３２（３６）：１２７１１～１２７１６ページ）。いわゆるアレーン結合部位は、Ａｒｇ４６３、Ａｒｇ５１１およびＴｒｐ５４１の側鎖により形成される単純な構造モチーフであり、ＰＳＭＡ入口蓋部の一部である。遠位の阻害剤部分によるアレーン結合部位への結合は、アビディティー作用に起因する、ＰＳＭＡに対する阻害剤親和性の実質的な増大をもたらすことができる。ＰＳＭＡＩ＆Ｔ（図１を参照）は、この方法でＰＳＭＡと相互作用することを意図して開発されたものではあるが、それにもかかわらず利用可能な結合様式の結晶構造解析は存在しない。Ｚｈａｎｇらによると、必要な特性は、ＰＳＭＡの入口蓋部の開構造を促進し、それによりアレーン結合部位の近接性を可能にする、リンカーユニット（ＰＳＭＡＩ＆Ｔの事例においてはスベリン酸）である。リンカーの構造組成は、腫瘍標的化および生物学的活性に対する、ならび
に造影および薬物動態の画像化に対する有意な影響を有することが、さらに示された（Ｌｉｕ，Ｔ．ら、Ｓｐａｃｅｒｌｅｎｇｔｈｅｆｆｅｃｔｓｏｎｉｎｖｉｔｒｏ
ｉｍａｇｉｎｇａｎｄｓｕｒｆａｃｅａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１．２１（２３）：７０１３～７０１６ページ）。これらは、高画質および有効な標的化された内部放射線療法の両方に重要である性質である。
【０００６】
２つのカテゴリーのＰＳＭＡ標的化阻害剤が、臨床現場において現在使用される。一方は、ＰＳＭＡＩ＆Ｔまたは関連する化合物のような放射性核種の錯体化のためのキレートユニットを伴うトレーサーである（Ｋｉｅｓｓ，Ａ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｃａｎｃｅｒｉｍａｇｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｑｕａｒｔｅｒｌｙｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ：ｏｆｆｉｃｉａｌｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ
ＩｔａｌｉａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ
（ＡＩＭＮ）［および］ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＩＡＲ）、［および］Ｓｅｃｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆ．．．の公式刊行物、２０１５．５９（３）：２４１ページ）。他方は、標的化ユニットおよびエフェクター分子を含む小分子である。使用する放射性核種／ハロゲンにより、放射標識ＰＳＭＡ阻害剤は、画像化または内部放射線療法に使用することができる。画像化のためのキレート剤を有する小分子阻害剤の中で、選択的ＰＳＭＡ画像化のために最も高頻度に使用される薬剤は、ＰＳＭＡＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｅｄｅｒ，Ｍ．ら、６８Ｇａ－ｃｏｍｐｌｅｘｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆａｕｒｅａ－ｂａｓｅｄＰＳＭＡｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒＰＥＴｉｍａｇｉｎｇ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２．２３（４）：６８８～６９７ページ）、ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａＴａｉｌｏｒ－ＭａｄｅＤＯＴＡ－ＣｏｎｊｕｇａｔｅｄＰＳＭＡＩｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈＯｐｔｉｍｉｚｅｄＬｉｎｋｅｒＭｏｉｅｔｙ
ｆｏｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＥｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ）およびＰＳＭＡＩ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｉｒｓｔｉｎｈｕｍａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰＳＭＡＩ＆Ｔ－Ａｌｉｇａｎｄｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｍａｇｉｎｇａｎｄｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ）である。ＰＳＭＡＨＢＥＤ－ＣＣまたはＰＳＭＡ－１１は、最初のＰＳＭＡ阻害剤の１つであり、キレート剤ＨＢＥＤ－ＣＣでは治療適用が不可能であるため、画像化のために現在使用される。しかし、より高い画像解像度およびサイクロトロンにおける大規模な産生の可能性をもたらす、より長い半減期、低い陽電子エネルギー等のＰＥＴ画像化のための１８Ｆの独自の物理的特徴および利点のために、いくつかのグループは、ＰＣａ画像化のための
１８
Ｆ標識尿素ベースの阻害剤の開発に注目した。
１８
Ｆ標識尿素ベースのＰＳＭＡ阻害剤［
１８
Ｆ］ＤＣＦＰｙｌは、原発および転移性ＰＣａの検出において見込みのある結果（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．ら、ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴＩｓＳｕｐｅｒｉｏｒｔｏＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＩｍａｇｉｎｇｆｏｒＬｅｓｉｏｎＤｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｅｔａｓｔａｔｉｃ
ＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＢ
ｉｏｌｏｇｙ、２０１６：１～９ページ）、および、比較試験において、［
６８
Ｇａ］ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣに対する優越性を示した（Ｄｉｅｔｌｅｉｎ，Ｍ．ら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬａｎｄ［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣｆｏｒＰＳＭＡ－ＰＥＴｉｍａｇｉｎｇｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ、２０１５．１７（４）：５７５～５８４ページ）。
【０００７】
ＰＳＭＡＤＫＦＺ６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａＴａｉｌｏｒ－ＭａｄｅＤＯＴＡ－ＣｏｎｊｕｇａｔｅｄＰＳＭＡＩｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈＯｐｔｉｍｉｚｅｄＬｉｎｋｅｒ
ＭｏｉｅｔｙｆｏｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＥｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ、Ｂｅｃｋｅｒ，Ａ．ら、Ｎｅｐｈｒｏ－ａｎｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｆｔｅｒｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｗｉｔｈ１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６．５７（補遺２）：１４３０～１４３０ページ；Ｒａｈｂａｒ，Ｋ．ら、Ｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅｏｆ１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７３７５７ページ）およびＰＳＭＡＩ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｉｒｓｔｉｎｈｕｍａｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰＳＭＡ
Ｉ＆Ｔ－Ａｌｉｇａｎｄｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｍａｇｉｎｇａｎｄ
ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ、Ｅｉｂｅｒ，Ｍ．ら、Ｓｙｓｔｅｍｉｃｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈ１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡＩ＆Ｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６．５７（補遺２）：６１～６１ページ；Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．ら、［１１１Ｉｎ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ：ｅｘｐａｎｄｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆＰＳＭＡ－Ｉ＆ＴａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｓＳＰＥＣＴａｎｄｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄｓｕｒｇｅｒｙ．ＥＪＮＭＭＩｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５．５（１）：１ページ）は、臨床現場において前立腺がん患者の対症療法に適用される。放射性金属キレート化の可能性のある範囲が、とりわけ
１１１
Ｉｎ、
１７７
Ｌｕ、
９０
Ｙおよび
２１３
Ｂｉを包含するため、キレートユニットＤＯＴＡおよび関連するＤＯＴＡＧＡは、画像化だけでなく、治療適用も可能にする。［
１１１
Ｉｎ］ＰＳＭＡ
Ｉ＆Ｔは、放射線誘導手術で、悪性組織の切除の際に外科医を援助するために既に臨床的に実施された（Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．ら、［１１１Ｉｎ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ：ｅｘｐａｎｄｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆＰＳＭＡ－Ｉ＆ＴａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｏｗａｒｄｓＳＰＥＣＴａｎｄｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄｓｕｒｇｅｒｙ．ＥＪＮＭＭＩｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５．５（１）：１ページ）。同様に、近年開発され臨床的に試験されたＰＳＭＡ阻害剤ＰＳＭＡＩ＆Ｓ（画像化および手術（ｉｍａｇｉｎｇａｎｄｓｕｒｇｅｒｙ））は、非常に有望な結果を示した（Ｒｏｂｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｆｉｒｓｔｐａｔｉｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ９９ｍＴｃ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｓ
ｆｏｒＳＰＥＣＴｉｍａｇｉｎｇａｎｄｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄｓｕｒｇｅｒｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９ページ）。
【０００８】
［
１７７
Ｌｕ］ＰＳＭＡＩ＆Ｔを用いる内部放射線治療手法は、７．４ＧＢｑで最大４サイクルを受けた患者において、有効性、忍容性および高い安全性の可能性を示した。器官放射線について得られた線量測定値は、特に腎臓および唾液腺が、腫瘍病変に次いで最も高い線量を受けることを明らかにした。同様の放射線値が、ＰＳＭＡＤＫＦＺ６１７および［
１８
Ｆ］ＤＣＦＰｙＬについて示された（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．ら、ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴＩｓＳｕｐｅｒｉｏｒｔｏＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＩｍａｇｉｎｇｆｏｒＬｅｓｉｏｎＤｅｔｅｃｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｅｔａｓｔａｔｉｃＰｒｏｓｔａｔｅ
Ｃａｎｃｅｒ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ、２０１６：１～９ページ；Ｄｅｌｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙｆｏｒ１７７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－６１７：ａｎｅｗｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ、２０１６．４３（１）：４２～５１ページ；Ｋａｂａｓａｋａｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｅ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｏｓｉｍｅｔｒｙｏｆｎｏｒｍａｌｏｒｇａｎｓａｎｄｔｉｓｓｕｅｓｏｆ１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ、２０１５．４２（１３）：１９７６～１９８３ページ；Ｙａｄａｖ，Ｍ．Ｐ．ら、１７７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－６１７ｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ：ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍａｇｉｎｇ、２０１６：１～１１ページ）。これらの上昇した数字は、ＰＳＭＡの生理学的な発現（Ｓｉｌｖｅｒ，Ｄ．Ａ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｍｂｒａｎｅａｎｔｉｇｅｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｔｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９７．３（１）：８１～８５ページ）および放射標識化合物の腎臓排出により説明可能である。投与後に時折発生する腎および血液学的毒性は通常可逆的であるが、特にＰＣａ患者等の長期全生存率を有する患者における慢性的毒性についての当然の懸念である。したがって、所望されない放射線を減少させ、同時に腫瘍取込を増大させるための、好適な概念が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の観点において、本発明の根底にある技術的課題は、ＰＳＭＡ標的化放射標識診断および治療の放射線誘導性の副作用を緩和させる手段および方法の供給においてみられる。さらなる技術的課題が、このような診断および治療の腫瘍取込を増大させるための手段および方法の供給においてみられる。より一般的には、技術的課題が、改善されたＰＳＭＡ結合剤の供給においてみられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
技術的課題は、添付の特許請求の範囲で概括される主題により解決され、以下でさらな
る詳細が説明される。
特に、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する
（【００１１】以降は省略されています）

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