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公開番号2024178254
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-24
出願番号2024159696,2021531522
出願日2024-09-17,2019-12-02
発明の名称オリゴベンズアミド類似体およびがん処置におけるそれらの使用
出願人ボードオブリージェンツ,ザユニバーシティオブテキサスシステム,BOARD OF REGENTS,THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 237/44 20060101AFI20241217BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの処置および/または予防における使用のためのオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物を提供する。
【解決手段】式(I)および(II)の化合物、ならびにその薬学的組成物を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：
TIFF
2024178254000070.tif
68
128
式中：
R
1
は、ハロ、-NO
2
、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アミド
(C≦12)
、置換アミド
(C≦12)
、または-NHC(O)CH(R
1a
)NH
2
であり、
R
1a
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、または標準アミノ酸の側鎖であり；
R
2
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、アルキル
(C≦12)
、または置換アルキル
(C≦12)
であり；
R
3
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、アルキル
(C≦12)
または置換アルキル
(C≦12)
であり；
R
4
は、アルキル
(C≦12)
または置換アルキル
(C≦12)
であり；
R
5
は、-NHR
5b
であり、
R
5b
は、
シクロアルキル
(C≦12)
、置換シクロアルキル
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、ヘテロアリール
(C≦12)
、もしくは置換ヘテロアリール
(C≦12)
であるか、または
以下の式の基：
TIFF
2024178254000071.tif
21
128
であり、
L
1
は、-C(O)NR
L1
-であり、
R
L1
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
化合物が、
TIFF
2024178254000072.tif
68
128
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中：
R
5b
が、以下の式の基：
TIFF
2024178254000073.tif
21
128
であり、
L
1
は、-C(O)NR
L1
-であり、
R
L1
は、水素、アルキル
(C≦12)
、または置換アルキル
(C≦12)
であり、
R
5b’
は、アリール
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、ヘテロアリール
(C≦12)
、ヘテロアラルキル
(C≦18)
、もしくはこれらの基のいずれかの置換型である、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R
2
が、1-ヒドロキシエチル、または4-ヒドロキシフェネチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R
4
が、i-ブチルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R
3
が、2-(ナフタレン-2-イル)エチル、i-ブチル、またはメチルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R
5b
が、シクロアルキル
(C≦12)
、または置換シクロアルキル
(C≦12)
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R
5b
が、(ナフタレン-2-イル)メチル、1H-イミダゾール-2-イル、または4-メチルシクロヘキシルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R
5b’
が、ヘテロアリール
(C≦12)
または置換ヘテロアリール
(C≦12)
である、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R
5b’
が、キノリン-3-イルまたは1H-インダゾール-7-イルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R
1
が、-NO
2
、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、ハロ、アミド
(C≦12)
、または置換アミド
(C≦12)
である、請求項5記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、2018年12月3日に出願された米国仮出願第62/774,671号の優先権の恩典を主張し、この内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
連邦政府による資金提供の陳述
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号1R01 CA223828-01の下で政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
I．発明の分野
本開示は、一般に、ペプチド模倣体の分野、具体的には、がんのような医学的適応症における組成物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
II．関連技術の説明
ペプチド模倣体(ペプチドミメティクスとしても知られる)は、ペプチド骨格構造を有さないが、同じ標的タンパク質との相互作用を該タンパク質中の結合ポケットに相補的な（complimentary）必須の三次元パターンに必須官能基(すなわちファルマコフォア)を配置することで行う能力を依然として保持する、小有機分子である。ペプチドおよびタンパク質がそれらの球形形状を作りかつそれらの結合パートナーを認識するために二次構造(例えばα-ヘリックス、β-シートおよび逆向ターン)を採用および利用することから、二次構造模倣体の合理的設計は、化学ライブラリーの従来のハイスループットスクリーニングに比べて、タンパク質複合体形成の小分子モジュレーターを開発する上で重要な戦略である。
【０００５】
これらの化合物は、がん細胞中のホルモン受容体へ結合することが公知であり、これらの適応症の処置において有用である。従って、ホルモン受容体の調節を通してがんの処置において有用である新規かつ有用な化合物を開発する必要性が存在したままである。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示は、がんの処置および／または予防における使用のためのオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物を提供する。これらの小分子は、標的分子中のヘリックスセグメントを表すα-ヘリックス模倣体を含む。オリゴベンズアミドペプチド模倣化合物は、タンパク質-タンパク質、タンパク質-ペプチド、またはタンパク質-薬物相互作用を調節して、様々な生理学的結果を発揮する。オリゴベンズアミドペプチド模倣化合物はまた、がん細胞中において著しい小胞体ストレスを引き起こし、デノボタンパク質合成を効果的に停止させ、細胞死をもたらし得る。
【０００７】
一局面において、本開示は、以下の式の化合物または以下の式の薬学的に許容される塩を提供する：
TIFF
2024178254000001.tif
68
128
式中：
R
1
は、ハロ、-NO
2
、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アミド
(C≦12)
、置換アミド
(C≦12)
、または-NHC(O)CH(R
1a
)NH
2
であり、
R
1a
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、または標準アミノ酸の側鎖であり；
R
2
、R
3
、およびR
4
は、各々独立して、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、または置換アラルキル
(C≦18)
であり；かつ
R
5
は、-OR
5a
または-NHR
5b
であり、
R
5a
は、アルキル
(C≦12)
または置換アルキル
(C≦12)
であり、
R
5b
は、水素、または
シクロアルキル
(C≦12)
、アリール
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、ヘテロアリール
(C≦12)
、ヘテロアラルキル
(C≦18)
、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基：
TIFF
2024178254000002.tif
21
128
であり、
L
1
は、-CO
2
-または-C(O)NR
L1
-であり、
R
L1
は、水素、アルキル
(C≦12)
、または置換アルキル
(C≦12)
であり、
【０００８】
いくつかの態様において、化合物は式(I)のものである。さらなる態様において、化合物は、
TIFF
2024178254000005.tif
67
128
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中：
R
1
は、ハロ、-NO
2
、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アミド
(C≦12)
、置換アミド
(C≦12)
、または-NHC(O)CH(R
1a
)NH
2
であり、
R
1a
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、または標準アミノ酸の側鎖であり；
R
2
、R
3
、およびR
4
は、各々独立して、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、または置換アラルキル
(C≦18)
であり；かつ
R
5
は、-OR
5a
または-NHR
5b
であり、
R
5a
は、アルキル
(C≦12)
または置換アルキル
(C≦12)
であり、
R
5b
は、シクロアルキル
(C≦12)
、アリール
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、ヘテロアリール
(C≦12)
、ヘテロアラルキル
(C≦18)
、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基：
TIFF
2024178254000006.tif
21
128
であり、
L
1
は、-CO
2
-または-C(O)NR
L1
-であり、
R
L1
は、水素、アルキル
(C≦12)
、または置換アルキル
(C≦12)
であり、
【０００９】
いくつかの態様において、化合物は、
TIFF
2024178254000007.tif
68
128
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中：
R
1
はハロであり；かつ
R
2
、R
3
、およびR
4
は、各々独立して、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、または置換アラルキル
(C≦18)
である。
【００１０】
いくつかの態様において、化合物は、
TIFF
2024178254000008.tif
68
128
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中：
R
1
は、ハロ、-NO
2
、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アミド
(C≦12)
、置換アミド
(C≦12)
、または-NHC(O)CH(R
1a
)NH
2
であり、
R
1a
は、アラルキル
(C≦18)
、置換アラルキル
(C≦18)
、または標準アミノ酸の側鎖であり；
R
2
、R
3
、およびR
4
は、各々独立して、アルキル
(C≦12)
、置換アルキル
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、または置換アラルキル
(C≦18)
であり；かつ
R
5
は、-OR
5a
または-NHR
5b
であり、
R
5a
は、アルキル
(C2-12)
または置換アルキル
(C≦12)
であり、
R
5b
は、水素、または
シクロアルキル
(C≦12)
、アリール
(C≦12)
、アラルキル
(C≦18)
、ヘテロアリール
(C≦12)
、ヘテロアラルキル
(C≦18)
、もしくはこれらの基のいずれかの置換型、または
以下の式の基：
TIFF
2024178254000009.tif
21
128
であり、
L
1
は、-CO
2
-または-C(O)NR
L1
-であり、
R
L1
は、水素、アルキル
(C≦12)
、または置換アルキル
(C≦12)
（【００１１】以降は省略されています）

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