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公開番号2024175803
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-19
出願番号2023093826
出願日2023-06-07
発明の名称エルトロンボパグオラミンの製造方法
出願人白鳥製薬株式会社
代理人弁理士法人アルガ特許事務所
主分類C07D 231/46 20060101AFI20241212BHJP(有機化学)
要約【課題】溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できる方法を提供すること。
【解決手段】以下の工程1～2を含み、工程1で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ1モルに対して2～200モルである、エルトロンボパグオラミンの製造方法。
(工程1)エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを40～90℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
(工程2)工程1で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の工程１～２を含み、工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して２～２００モルである、エルトロンボパグオラミンの製造方法。
（工程１）エルトロンボパグとモノエタノールアミンとを４０～９０℃の範囲内且つ無溶媒で反応させる工程
（工程２）工程１で得られた反応生成物と低級アルコールとを接触させる工程
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
以下の工程３を更に含む、請求項１に記載の製造方法。
（工程３）工程２で得られたスラリーからエルトロンボパグオラミンを分離する工程
【請求項３】
工程１の反応温度が、４５～８０℃の範囲内である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程１で用いるモノエタノールアミンの合計使用量が、エルトロンボパグ１モルに対して４～１００モルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程１の反応時間が、３分間～２４時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程２で用いる低級アルコールが、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルコールである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
工程２で用いる低級アルコールの合計使用量が、エルトロンボパグ１ｇに対して３～５０ｍＬである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
工程２が、工程１で得られた反応生成物に低級アルコールを滴下する工程である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
以下の工程４を更に含む、請求項１に記載の製造方法。
（工程４）工程３で分離されたエルトロンボパグオラミンを乾燥する工程
【請求項１０】
前記エルトロンボパグオラミンが、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜から選択される少なくとも１つ以上にピークを有する結晶である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、エルトロンボパグオラミンの製造方法に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
エルトロンボパグオラミンは、慢性特発性血小板減少性紫斑病、再生不良性貧血を効能効果とする医薬である（非特許文献１及び２）。このようなエルトロンボパグオラミンを製造する方法としては、例えば、エルトロンボパグとエタノールアミンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）存在下で反応させる方法（特許文献１）、エルトロンボパグとエタノールアミンを酢酸エチル存在下常温付近で反応させる方法（特許文献２）、エルトロンボパグとエタノールアミンを加熱して反応させ、そのまま室温で冷却した後、ろ過及びエタノール洗浄をする方法（特許文献３）が知られている。
【０００３】
また、エルトロンボパグオラミンには、３種類の結晶多形とアモルファスが確認されているが（特許文献４）、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）：７．５゜±０．２゜、８．３゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２３．０゜±０．２゜にピークを有するＩ型結晶が、例えば血小板減少症を引き起こす症状を処置するのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
ＷＯ２００３／０９８９９２
中国特許出願公開第１０６９６６９８４号明細書
米国特許出願公開第２０１５／００８７８４５号明細書
ＷＯ２０１０／１１４９４３
【非特許文献】
【０００５】
レボレード（登録商標）錠１２．５ｍｇレボレード（登録商標）錠２５ｍｇ医薬品インタビューフォームノバルティスファーマ株式会社２０１８年１１月改訂（第１０版）
米国医薬品添付文書ＰＲＯＭＡＣＴＡ（登録商標）（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）錠剤、URL : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022291s006lbl.pdf
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、エルトロンボパグとエタノールアミンをＴＨＦ存在下で反応させる上記方法として、エルトロンボパグをＴＨＦに室温で溶解させ、これにエタノールアミンを加えて反応させる方法（実施例２）が記載されているが、溶媒残留濃度が大となり医薬品の製法として適切なものではなかった。
また、特許文献１には、エルトロンボパグをＴＨＦに室温で完全に溶解させ、ろ過及びＴＨＦを用いた洗浄を行いエルトロンボパグ溶液を得る一方、エタノールアミンとエタノールの混合液を蒸留しながら、留出したエタノールアミンに、留出速度又は留出速度よりわずかに遅い速度で上記エルトロンボパグ溶液を滴下する方法（実施例４）が記載されている。
しかしながら、この方法は、エタノールが多量に残留するものであった（１２００ｐｐｍ）。また、留出速度と滴下速度を略等速にすることが必要なため操作が複雑であり、工業的なスケールの製法としては適さないものであった。
【０００７】
また、特許文献２に記載のようにして、本発明者らがエルトロンボパグとエタノールアミンを酢酸エチル存在下で反応させたところ、溶媒残留濃度が極めて大となり、溶媒残留濃度低減化の再現性に課題があった。
【０００８】
特にエルトロンボパグオラミン中にＴＨＦや酢酸エチルが残留した場合、乾燥処理を長時間行っても溶媒残留濃度がほとんど低減されない、乾燥温度を高くするとＩ型でなくＩＩ型の結晶の生成量が増大するという問題もある。
【０００９】
また、特許文献３には、前述のとおりエルトロンボパグとエタノールアミンを加熱して反応させ、そのまま室温で冷却した後、ろ過及びエタノール洗浄をする方法が記載されているが（実施例１３）、このようにしてエルトロンボパグとエタノールアミンとの反応生成物を冷却するのみで固液分離処理をした場合には収率が不充分であった。また、当該反応物の粘度が高く分離操作に長時間を要することも本発明者らの検討により判明した。
また、特許文献３には、エルトロンボパグとエタノールアミンを常温で反応させる方法も記載されているが（実施例１４、１９）、溶媒残留濃度が大となり医薬品の製法として課題が残る。
【００１０】
本発明の課題は、溶媒残留濃度が低減されたエルトロンボパグオラミンを簡便な分離操作で且つ高収率で製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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