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公開番号2024174916
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-17
出願番号2024150345,2022152739
出願日2024-08-30,2016-12-16
発明の名称PD-1に対する抗体分子およびその使用
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241210BHJP(有機化学)
要約【課題】対象における癌の処置に使用するための抗PD-1抗体分子を提供する。
【解決手段】対象における癌の処置に約300mg～400mgの用量で3週に1回または4週に1回使用するための抗PD-1抗体分子であって、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、A2ARアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、TIM-3モジュレーター、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、c-Met阻害剤、TGF-β阻害剤、IDO/TDO阻害剤、ワクチンまたは二または三特異的細胞アンガジェ(engager)の1以上から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤と組み合わせて使用されてよい、抗PD-1抗体分子とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象における癌の処置に約３００mg～４００mgの用量で３週に１回または４週に１回で
使用するための抗ＰＤ－１抗体分子であって、
(ａ)配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列お
よび配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号
１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列
番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列お
よび配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＶＬ
ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配
列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３の
ＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｄ)配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配
列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２の
ＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、抗ＰＤ－１抗体分子。
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
対象における癌を処置する方法であって、対象に抗ＰＤ－１抗体分子を約３００mg～４
００mgの用量で３週に１回または４週に１回投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗
体分子が
(ａ)配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列お
よび配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号
１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列
番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)；
(ｂ)配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列お
よび配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２のＶＬ
ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
(ｃ)配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配
列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３３の
ＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；または
(ｄ)配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配
列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３２の
ＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む、方法。
【請求項３】
抗ＰＤ－１抗体分子が、次のカテゴリー
(ｉ)ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウ
イルス、ＴＩＭ－３モジュレーター、血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤、
ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、ワクチンまたは二または
三特異的細胞アンガジェ(engager)の１以上から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤
；
(ii)ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＩＡＰ(
I
nhibitor of
A
poptosis
P
rotein)
阻害剤、ＥＧＦＲ(
E
pidermal
G
rowth
F
actor
R
eceptor)の阻害剤、ラパマイシンの標的(
ｍＴＯＲ)阻害剤、ＩＬ－１５またはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＤ３およ
び腫瘍抗原に結合する二特異的抗体分子、ＣＤ４０アゴニスト、ＯＸ４０アゴニストまた
はＣＤ２７アゴニストの１以上から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤￥；
または
(iii)ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３またはＣＴＬＡ－４の
１以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤、Ｉ
Ｌ－１７阻害剤、ＩＬ－１β阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδの
阻害剤、ＢＡＦＦ－Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ－１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２
阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ－１５またはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、Ｉ
ＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻
害剤の１以上から選択される腫瘍免疫抑制を低減する薬剤
の(ｉ)～(iii)からの１、２または全てから選択される１以上の治療剤と組み合わせて使
用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗ＰＤ－１抗体分子を約３００mgの用量で３週に１回使用する、請求項１または３に記
載の使用のための抗体分子または請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
抗ＰＤ－１抗体分子を約４００mgの用量で４週に１回使用する、請求項１または３に記
載の使用のための抗体分子または請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
抗ＰＤ－１抗体分子が
(ａ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｂ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｄ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｄ)配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｅ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｆ)配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｇ)配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｈ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５４のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｉ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｊ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｋ)配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｌ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｍ)配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７８のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｎ)配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７０のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；
(ｏ)配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
(ｐ)配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１または３～５の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２～
５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項１または３～６の何れかに記載の使用のため
の抗体分子または請求項２～６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
癌が肺癌、腎臓癌、肝臓癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌(ＣＲＣ)、胃癌、膵
臓癌、甲状腺癌、神経内分泌腫瘍(ＮＥＴ)、卵巣癌、卵管癌、リンパ腫、白血病、骨髄異
形成症候群(ＭＤＳ)またはこれら癌の転移病変から選択される、請求項１または３～７の
何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２～７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
皮膚癌がメルケル細胞癌または黒色腫である、請求項８に記載の抗体分子または請求項
８に記載の方法。
【請求項１０】
乳癌がトリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはＥＲ＋乳癌
である、請求項８に記載の抗体分子または請求項８に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１５年１２月１７日出願の米国仮出願６２／２６９,０４４号、２０１
６年５月３日出願の米国仮出願６２／３３１,３７１号、２０１６年６月２日出願の米国
仮出願６２／３４４,７８４号、２０１６年６月８日出願の米国仮出願６２／３４７,３３
１号、２０１６年７月８日出願の米国仮出願６２／３５９,７８１号、２０１６年８月３
０日出願の米国仮出願６２／３８１,３８４号、２０１６年９月２８日出願の米国仮出願
６２／４００,７８７号、２０１６年１０月２８日出願の米国仮出願６２／４１４,１２８
号および２０１６年１２月９日出願の米国仮出願６２／４３１,８４６号の利益を主張す
る。前記出願の内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
続きを表示（約 4,100 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提供している配列表を含み、その全体を引用により本
明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、２０１６年１２月１４日に作成し、C2160-7015W
O_SL.txtなる名称であり、２８０,７４１バイトサイズである。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｔ細胞が抗原に対する免疫応答を仲介する能力は、２つの異なるシグナル伝達相互作用
を必要とする(Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A.
J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。第一に、抗原提示細胞(ＡＰＣ)の表面
上に配置されている抗原が抗原特異的ナイーブＣＤ４
＋
Ｔ細胞に提示される。このよう
な提示が、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)を通るシグナルを送達し、これがＴ細胞に提示抗原に特
異的な免疫応答の開始を指示する。第二に、ＡＰＣおよび別個のＴ細胞表面分子の間の相
互作用により介在される種々の共刺激性および阻害性シグナルが、Ｔ細胞活性化および増
殖、そして最終的にその阻害を始動させる。
【０００４】
免疫系は共刺激性および共阻害性リガンドおよび受容体のネットワークにより厳しく制
御される。これらの分子は、Ｔ細胞活性化のための第二シグナルを提供し、自己への免疫
を制限しながら感染に対する免疫応答を最大化するための正および負のシグナルのネット
ワークの平衡を提供する(Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):5
77-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug
Targets 8:279-288)。共刺激性シグナルの例は、ＡＰＣのＢ７.１(ＣＤ８０)およびＢ７.
２(ＣＤ８６)リガンドと、ＣＤ４
＋
Ｔリンパ球のＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４受容体の
結合を含む(Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley,
P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321)。Ｂ７.１またはＢ７.２のＣＤ２８へ
の結合はＴ細胞活性化を刺激し、一方Ｂ７.１またはＢ７.２のＣＴＬＡ－４への結合は、
このような活性化を阻害する(Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; G
reenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548)。ＣＤ２８は、Ｔ細胞
表面に構成的に発現され(Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388)、一方Ｃ
ＴＬＡ－４発現はＴ細胞活性化後急速に上方制御される(Linsley, P. et al. (1996) Imm
unity 4:535-543)。
【０００５】
ＣＤ２８受容体の他のリガンドは、“Ｂ７スーパーファミリー”としても知られる関連
Ｂ７分子群を含む(Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe
, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005)
Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339
)。Ｂ７スーパーファミリーの数メンバーが知られ、Ｂ７.１(ＣＤ８０)、Ｂ７.２(ＣＤ８
６)、誘導性共刺激リガンド(ＩＣＯＳ－Ｌ)、プログラム死１リガンド(ＰＤ－Ｌ１；Ｂ７
－Ｈ１)、プログラム死２リガンド(ＰＤ－Ｌ２；Ｂ７－ＤＣ)、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４
およびＢ７－Ｈ６を含む(Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7)。
【０００６】
プログラム死１(ＰＤ－１)タンパク質は、Ｔ細胞レギュレーターの拡張ＣＤ２８／ＣＴ
ＬＡ－４ファミリーの阻害性メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol
14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。ＣＤ２８ファミリー
の他のメンバーは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡを含む。ＰＤ－１
は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーの不対システイン残基特徴を欠く、モノマーとして
存在することが示唆される。ＰＤ－１は活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、および単球に発現される
。
【０００７】
ＰＤ－１遺伝子は、５５kDaＩ型膜貫通タンパク質をコードする(Agata et al. (1996)
Int Immunol. 8:765-72)。ＣＴＬＡ－４と構造的に類似するが、ＰＤ－１は、Ｂ７－１お
よびＢ７－２結合に重要なＭＹＰＰＹモチーフ(配列番号２３６)を欠く。ＰＤ－１の２つ
のリガンドＰＤ－Ｌ１(Ｂ７－Ｈ１)およびＰＤ－Ｌ２(Ｂ７－ＤＣ)が同定されており、Ｐ
Ｄ－１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al.
(2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43
)。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の何れも、ＰＤ－１に結合するが、他のＣＤ２８ファミ
リーメンバーに結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ－Ｌ１は、各種ヒト癌に多く含まれ
る(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。
【０００８】
ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負に制御する免疫阻害性タンパク質として知られる(Ish
ida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29)
Immunol. Immunother. 56(5):739-745)。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用は免疫チェッ
クポイントとして作用でき、これは、例えば、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在
増殖減少および／または癌細胞による免疫回避をもたらし得る(Dong et al. (2003) J. M
ol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; K
onishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ
－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の局所相互作用の阻害により逆転でき、この効果は、ＰＤ－１と
ＰＤ－Ｌ２の相互作用が同様に阻害されたとき、相加的である(Iwai et al. (2002) Proc
. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)
。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
免疫応答制御における免疫チェックポイント経路の重要性を考慮して、ＰＤ－１などの
免疫阻害性タンパク質の活性を調節し、そうして、免疫系の活性化をもたらす新規組み合
わせ治療を開発する必要性がある。このような薬剤は、例えば、癌免疫療法および慢性感
染などの他の状態の処置に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要約
ここに開示されるのは、少なくとも一部、高親和性および特異性でプログラム死１(Ｐ
Ｄ－１)と結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。該抗体分子をコードする
核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造方法も提供される。該抗体分
子を含む医薬組成物および投与製剤も提供される。ここに開示する抗ＰＤ－１抗体分子は
、癌による障害(例えば、固形および軟組織腫瘍)ならびに感染症(例えば、慢性感染性障
害または敗血症)などの障害の処置、予防および／または診断に(単独でまたは他の薬剤も
しくは治療モダリティと組み合わせて)使用できる。それ故に、抗ＰＤ－１抗体分子を使
用してＰＤ－１を検出するための組成物および方法ならびに癌および／または感染症を含
む種々の障害を処置する方法がここに開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗
体分子を均一または固定用量で投与または使用する。
（【００１１】以降は省略されています）

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