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公開番号2024167285
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-03
出願番号2024143254,2021538996
出願日2024-08-23,2020-01-03
発明の名称カプセル化ポリヌクレオチド及び使用方法
出願人オンコラス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 15/88 20060101AFI20241126BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】カプセル化ポリヌクレオチド及び使用方法の提供。
【解決手段】本開示は、腫瘍溶解性ウイルスをコードする組換えRNA分子に関する。本開示はさらに、組換えRNA分子のカプセル化、ならびにがんの治療及び予防のための組換えRNA分子及び/または粒子の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍溶解性ウイルスをコードする合成RNAウイルスゲノムを含む脂質ナノ粒子(LNP)を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスが、一本鎖RNA(ssRNA)ウイルスである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月４日に出願された米国仮出願第６２／７８８，５０４号、及び２０１９年９月３日に出願された米国仮出願第６２／８９５，１３５号の優先権を主張し、それらの内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの説明の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読フォーマットのコピー（ファイル名：ＯＮＣＲ－０１５＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録された日付：２０２０年１月２日、ファイルサイズ：２６５キロバイト）。
【０００３】
本開示は概して、免疫学、炎症、及びがん治療の分野に関する。より具体的には、本開示は、粒子をカプセル化したウイルスゲノムに関する。本開示はさらに、がんなどの増殖性障害の治療及び予防に関する。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞に感染して溶解することができる溶解性ライフサイクルを備えた複製可能なウイルスである。直接的な腫瘍細胞溶解は、細胞死をもたらすだけでなく、局所的な抗原提示細胞によって取り込まれ提示される腫瘍抗原に指向する適応免疫応答の生成ももたらす。したがって、腫瘍溶解性ウイルスは、直接的な細胞溶解、及びウイルスクリアランス後の抗腫瘍応答を維持できる抗原特異的適応応答の促進の両方を通じて、腫瘍細胞成長に対抗する。
【０００５】
しかしながら、複製可能なウイルスの臨床使用は、いくつかの課題を提示する。一般に、ウイルス曝露は自然免疫経路を活性化し、幅広い非特異的な炎症応答を引き起こす。患者が以前にウイルスに曝露されていない場合、この最初の自然免疫応答は、適応性抗ウイルス応答の発生及び中和抗体の産生につながり得る。患者が以前にウイルスに曝露されている場合、既存の中和抗ウイルス抗体が、所望される溶解効果を妨げ得る。どちらの場合も、中和抗体の存在は、標的細胞のウイルス溶解を妨げるだけでなく、ウイルス治療の再投与を無効にする。これらの要因は、転移性がんの治療におけるウイルス治療の使用を制限し、かかるがんの治療に必要な繰り返し全身投与の有効性が、自然に発生する抗ウイルス応答によって妨げられるためである。かかる障害の非存在下でさえ、非疾患性細胞におけるその後のウイルス複製は、周囲の細胞及び組織への実質的な疾患外の付随的損傷をもたらし得る。
【０００６】
複製可能なウイルスの治療的使用に関連する組成物及び方法について、当技術分野において長い間感じられてきた満たされていない必要性が残存する。本開示は、かかる組成物及び方法などを提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍溶解性ウイルスをコードする合成ＲＮＡウイルスゲノムを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスが、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスである。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスが、ポジティブセンス（（＋）－センス）ｓｓＲＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、（＋）－センスｓｓＲＮＡウイルスが、表１に列挙されるものから選択される。いくつかの実施形態では、（＋）－センスｓｓＲＮＡウイルスが、ピコルナウイルスである。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスが、Ｓｅｎｅｃａ
Ｖａｌｌｅｙウイルス（ＳＶＶ）またはＣｏｘｓａｃｋｉｅウイルスである。いくつかの実施形態では、ＳＶＶが、野生型ＳＶＶ－Ａ（配列番号１）、Ｓ１７７Ａ－ＳＶＶＡ変異体（配列番号２）、ＳＶＶ－ＩＲ２変異体（配列番号３）、及びＳＶＶ－ＩＲ２－Ｓ１７７Ａ変異体（配列番号４）から選択されるＳＶＶ－Ａである。いくつかの実施形態では、Ｃｏｘｓａｃｋｉｅウイルスが、ＣＶＢ３、ＣＶＡ２１、及びＣＶＡ９から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃｏｘｓａｃｋｉｅウイルスが、配列番号２７を含む修飾ＣＶＡ２１ウイルスである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、細胞へのＬＮＰの送達が、細胞によるウイルス粒子の産生をもたらし、ウイルス粒子が、感染性及び溶解性である。いくつかの実施形態では、コードされた腫瘍溶解性ウイルスが、対象へのＬＮＰ投与部位から遠隔である腫瘍のサイズを減少させることができる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、合成ＲＮＡウイルスゲノムが、外因性ペイロードタンパク質をコードする異種ポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰが、外因性ペイロードタンパク質をコードする組換えＲＮＡ分子をさらに含む。いくつかの実施形態では、外因性ペイロードタンパク質が、蛍光タンパク質、酵素タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、細胞表面受容体と結合することができる抗原結合分子、または細胞表面受容体のリガンドである。いくつかの実施形態では、サイトカインが、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１８、ＩＬ－２、及びＩＬ－３６γから選択される。いくつかの実施形態では、細胞表面受容体のリガンドが、Ｆｌｔ３リガンドまたはＴＮＦＳＦ１４である。いくつかの実施形態では、ケモカインが、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２１、及びＣＣＬ５から選択される。いくつかの実施形態では、抗原結合分子が、免疫チェックポイント受容体と結合して阻害することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント受容体が、ＰＤ－１である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子が、腫瘍抗原と結合することができる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子が、二重特異性Ｔ細胞会合分子（ＢｉＴＥ）または二重特異性軽Ｔ細胞会合分子（ＬｉＴＥ）である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原が、ＤＬＬ３またはＥｐＣＡＭである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、合成ＲＮＡウイルスゲノム及び／または組換えＲＮＡ分子が、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）標的配列（ｍｉＲ－ＴＳ）カセットを含み、ｍｉＲ－ＴＳカセットが、１つ以上のｍｉＲＮＡ標的配列を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のｍｉＲＮＡが、ｍｉＲ－１２４、ｍｉＲ－１、ｍｉＲ－１４３、ｍｉＲ－１２８、ｍｉＲ－２１９、ｍｉＲ－２１９ａ、ｍｉＲ－１２２、ｍｉＲ－２０４、ｍｉＲ－２１７、ｍｉＲ－１３７、及びｍｉＲ－１２６から選択される。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－ＴＳカセットが、ｍｉＲ－１２４標的配列の１つ以上のコピー、ｍｉＲ－１標的配列の１つ以上のコピー、及びｍｉＲ－１４３標的配列の１つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－ＴＳカセットが、ｍｉＲ－１２８標的配列の１つ以上のコピー、ｍｉＲ－２１９ａ標的配列の１つ以上のコピー、及びｍｉＲ－１２２標的配列の１つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－ＴＳカセットが、ｍｉＲ－１２８標的配列の１つ以上のコピー、ｍｉＲ－２０４標的配列の１つ以上のコピー、及びｍｉＲ－２１９標的配列の１つ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－ＴＳカセットが、ｍｉＲ－２１７標的配列の１つ以上のコピー、ｍｉＲ－１３７標的配列の１つ以上のコピー、及びｍｉＲ－１２６標的配列の１つ以上のコピーを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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