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公開番号2024144441
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-11
出願番号2024114173,2021536006
出願日2024-07-17,2019-12-20
発明の名称CLEC12AxCD3二重特異性抗体及び疾患の治療方法
出願人メルスナムローゼフェンノートシャップ
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20241003BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】CLEC12A陽性癌の対象を治療する手段及び方法を提供する。
【解決手段】いくつかの実施形態において、本方法は、それを必要とする対象を、CDS及びCLEC12Aに結合する二重特異性抗体の2回以上の投与で治療することを含み、第1の投与において、二重特異性抗体の第1の量が投与され、後続の投与のそれぞれにおいて、二重特異性抗体の量は、第1の投与における二重特異性抗体の量よりも多い。いくつかの実施形態において、CLEC12A陽性癌治療法が、間隔をあけての投与レジメンにて提供され、該治療法により、造血幹細胞区画を温存し、正常なCLEC12A陽性造血細胞の回復を可能にする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ＣＬＥＣ１２Ａ陽性癌の対象を治療する方法であって、それを必要とする前記対象を、ＣＤ３及びＣＬＥＣ１２Ａに結合する二重特異性抗体の２回以上の投与で治療することを含み、第１の投与において、前記二重特異性抗体の第１の量が投与され、後続の投与において、二重特異性抗体の量は、前記第１の投与における二重特異性抗体の量よりも多い、方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗体の分野、特に療法用抗体の分野に関する。抗体はヒトの治療に使用することができる。より具体的には、本発明は、癌の治療のための抗体、好ましくは二重特異性抗体に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、世界で３番目に多い白血病であるが、過去４０年間、疾患の転帰における進展はほとんど見られなかった（Ａｒｒｉｇｈｉ，Ｓｏｕｌａｓｅｔａｌ．２００３，Ｌｏｗｅｎｂｅｒｇ，Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅｅｔａｌ．２００９，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｗｅｔｚｌｅｒｅｔａｌ．２０１１）。ヨーロッパの成人におけるＡＭＬの年間発生率は、１０万人当たり５～８人である。米国では、毎年１０万人当たり４～５人がＡＭＬと新たに診断され、毎年１万人がＡＭＬで死亡している。若年成人の５年生存率は約４０％であるが、これは年齢と共に大幅に低下し、高齢の患者では２５％未満になる。導入化学療法後に形態学的完全寛解を達成した患者の大多数は、その後３年以内に再発する（Ｊｕｌｉｕｓｓｏｎ，Ｌａｚａｒｅｖｉｃｅｔａｌ．２０１２，ＯｒａｎａｎｄＷｅｉｓｄｏｒｆ２０１２）。したがって、これらの患者は、より効果的な作用機序を持つ新しい薬剤の開発を緊急に必要としている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
Ａｒｒｉｇｈｉ，Ｓｏｕｌａｓｅｔａｌ．２００３
Ｌｏｗｅｎｂｅｒｇ，Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅｅｔａｌ．２００９
Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｗｅｔｚｌｅｒｅｔａｌ．２０１１
Ｊｕｌｉｕｓｓｏｎ，Ｌａｚａｒｅｖｉｃｅｔａｌ．２０１２
ＯｒａｎａｎｄＷｅｉｓｄｏｒｆ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＡＭＬ芽球及び白血病幹細胞（ＬＳＣ）上で特異的に発現する抗原に重点的に取り組む。この抗原は、Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ又はＣＬＥＣ１２Ａ（ヒト骨髄阻害性Ｃ型レクチン、ｈＭＩＣＬ、Ｃ型レクチン様分子－１、ＣＬＬ－１、又はＣＤ３７１とも呼ばれる）である（Ｂａｋｋｅｒ，ｖａｎｄｅｎＯｕｄｅｎｒｉｊｎｅｔａｌ．２００４，ｖａｎＲｈｅｎｅｎ，ｖａｎＤｏｎｇｅｎｅｔａｌ．２００７）。ＣＬＥＣ１２Ａは、サブタイプに関係なく、ｄｅｎｏｖｏ又は再発性ＡＭＬのいずれかの症例の９０～９５％で白血病細胞に発現する骨髄分化抗原である（Ｂａｋｋｅｒ，ｖａｎｄｅｎＯｕｄｅｎｒｉｊｎｅｔａｌ２００４，Ｚｈａｏ，Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．２０１０，Ｌａｒｓｅｎ，Ｒｏｕｇｅｔａｌ．２０１２）。ＣＬＥＣ１２Ａは、ＣＤ３４ＰＯＳＣＤ３８ＮＥＧＬＳＣで選択的に発現するが、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏのエビデンスに基づくと、正常な造血幹細胞（ＨＳＣ）、赤血球前駆体、又は巨核球では発現しない（ｖａｎＲｈｅｎｅｎ，ｖａｎＤｏｎｇｅｎｅｔａｌ．２００７，ＫｉｋｕｓｈｉｇｅａｎｄＭｉｙａｍｏｔｏ２０１３）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明において、ＣＬＥＣ１２ＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、効率的なＴ細胞媒介性ＣＬＥＣ１２Ａ標的化を誘導し、正常なＨＳＣに影響を与えることなく白血病細胞（白血病幹細胞を含む）を選択的に根絶することにより、治療後に正常な造血を迅速に再開し、それによって、血液毒性を制限できることが示されている。
【０００６】
Ｔ細胞エンゲージャーフォーマットの多くは、血清半減期の短さ、免疫原性、製造面の難しさなどの問題に直面している（ＢｒｉｎｋｍａｎｎａｎｄＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ２０１７）。本発明のＣＬＥＣ１２ＡｘＣＤ３二重特異性抗体は、良好な血清半減期を有する。本発明の手段及び方法は、治療剤に対する免疫応答を著しく誘導しない。
【０００７】
本発明は、ＣＬＥＣ１２Ａ陽性癌の対象を治療する方法を提供する。該方法は、それを必要とする対象を、ＣＤ３及びＣＬＥＣ１２Ａに結合する二重特異性抗体の２回以上の投与で治療することを含み、第１の投与において、二重特異性抗体の第１の量が投与され、後続の投与のそれぞれにおいて、二重特異性抗体の量は、第１の投与における二重特異性抗体の量よりも多い。
【０００８】
本発明はまた、対象におけるＣＬＥＣ１２Ａ陽性癌の治療方法で使用するためのＣＤ３及びＣＬＥＣ１２Ａに結合する二重特異性抗体を提供する。当該治療は、ＣＤ３及びＣＬＥＣ１２Ａに結合する二重特異性抗体の２回以上の投与を含み、第１の投与において、二重特異性抗体の第１の量が投与され、後続の投与のそれぞれにおいて、二重特異性抗体の量は、第１の投与における二重特異性抗体の量よりも多い。
【０００９】
一態様では、本発明は、ＣＬＥＣ１２Ａ陽性造血細胞、好ましくはＣＬＥＣ１２Ａ陽性悪性細胞を対象からパージし、当該対象の造血系に正常細胞を再集団化させる方法を提供する。該方法は、それを必要とする対象に、ＣＤ３及びＣＬＥＣ１２Ａに結合する二重特異性抗体を、間隔をあけて投与し、それによりＣＬＥＣ１２Ａ陽性悪性細胞を死滅させることと、当該対象の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を刺激して、当該造血系に、ＣＬＥＣ１２Ａ陽性細胞を含む新たに形成された造血幹細胞由来細胞を再集団化させることと、を含む。造血幹細胞は骨髄に存在する。有害なＣＬＥＣ１２Ａ陽性細胞の存在は、健康な細胞の栄養素を奪い、区画を塞ぎ、それによって顆粒球、マクロファージ幹細胞の正常な成長と発達が制限される。マクロファージ幹細胞自体は、好塩基球、好中球、好酸球及び単球を生じさせる。本明細書に記載の二重特異性抗体の投与法によって、骨髄区画から有害なＣＬＥＣ１２Ａ陽性細胞を除去することにより、健康な造血幹細胞の補充は、栄養素の利用可能性及び骨髄区画のスペースの増加よって刺激され、それらの成長、生存、並びに下流のＣＬＥＣ１２Ａ陽性及びＣＬＥＣ１２Ａ陰性の健康な細胞、例えば好塩基球、好中球、好酸球及び単球への分化が行われる。
【００１０】
対象は、好ましくは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、又は骨髄増殖性腫瘍芽球期（ＭＰＮ－ＢＰ）を有すると診断された対象である。
（【００１１】以降は省略されています）

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