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公開番号2024167230
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-03
出願番号2024133793,2022129085
出願日2024-08-09,2017-06-20
発明の名称抗PD-L1抗体
出願人カイマブ・リミテッド
代理人個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241126BHJP(有機化学)
要約【課題】抗PD-L1抗体、PD-L1への特異性を有する1つのドメインを含有する二重特異性抗体、及びIL-2等のサイトカインと融合した抗PD-L1抗体を含む免疫サイトカインを提供する。また、抗体、二重特異性抗体、及び免疫サイトカインを含む、治療方法、使用、および医薬組成物を提供する。
【解決手段】特定の配列で規定されるhPD-L1に特異的に結合し、該hPD-L1への結合について抗体1D05と競合し、モチーフX₁GSGX₂YGX₃X₄FD(式中、X₁、X₂、及びX₃は独立して任意のアミノ酸であり、X₄は存在するか又は存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る)を含有するCDRH3を含むV_Hドメインを含んでなる、抗体又はその断片が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１で規定されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、モチーフＸ
１
ＧＳＧＸ
２
ＹＧＸ
３
Ｘ
４
ＦＤ (式中、Ｘ
１
、Ｘ
２
、及びＸ
３
は独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ
４
は存在するか又は存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る)を含有するＣＤＲＨ３を含むＶ
Ｈ
ドメインを含んでなる、抗体又はその断片。
続きを表示（約 890 文字）【請求項２】
Ｘ
１
がヒドロキシル含有アミノ酸であり、任意にＴであってもよい、請求項１に記載の抗体又は断片。
【請求項３】
Ｘ
２
が塩基性アミノ酸であり、任意Ｋであってもよい、請求項１又は２に記載の抗体又は断片。
【請求項４】
Ｘ
２
がヒドロキシル含有アミノ酸であり、任意にＳ又はＴであってもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項５】
Ｘ
３
が芳香族アミノ酸であり、任意にＷであってもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体または断片。
【請求項６】
Ｘ
４
が存在しない、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
【請求項７】
Ｘ
４
が存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
【請求項８】
Ｘ
４
が脂肪族アミノ酸であり、任意にＧであってもよい、請求項７に記載の抗体又は断片。
【請求項９】
ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列、又は６以下のアミノ酸置換を含有する配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶ
Ｈ
ドメインを含んでなる、任意に請求項１～８のいずれか一項に記載のものであってもよい、抗体又はその断片。
【請求項１０】
ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、１２～２０アミノ酸のＣＤＲＨ３を含むＶ
Ｈ
ドメインを含んでなり、ヒトＶ
Ｈ
遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、及びヒトＪ
Ｈ
遺伝子セグメントの組換えにより誘導され、ヒトＪ
Ｈ
遺伝子セグメントがＩＧＨＪ５(例えば、
ＩＧＨＪ５
＊
０２)である、抗体又は断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
抗体およびその抗体を使用する方法が記載される。特に、ヒトＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体、および様々な疾患の治療におけるそれらの使用が記載される。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
免疫サイトカイン（抗体－サイトカイン融合タンパク質）は、１９９０年代初期の文献において最初に報告され、リンホトキシン（ＴＮＦ－α）またはインターロイキン２（ＩＬ－２）等のサイトカインとの全抗体融合からなっていた。マウスにおけるＧＤ２発現腫瘍モデルの後続の研究は、ｃｈ１４．１８抗体およびｃｈ１４．１８－ＩＬ２免疫サイトカインの両方が抗腫瘍活性を有したが、遊離ＩＬ－２と組み合わせたときでさえも免疫サイトカインが抗体よりもはるかに強力であることを示した（ＳａｂｚｅｖａｒｉＨｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１：９６２６－３０、ＰａｎｃｏｏｋＪＤ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，１９９６，４２：８８－９２、ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３：２７０２－７を参照されたい）。さらに、免疫サイトカインで処置されたが抗体およびＩＬ－２では処置されていない免疫応答性マウスは、ＣＤ８
＋
Ｔ細胞に依存する適応免疫応答を発達させ、これはその後の腫瘍負荷を防止した（ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９６，１８３：２３６１－６、ＢｅｃｋｅｒＪＣ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３：７８２６－３１）。このように、腫瘍微小環境へのＩＬ－２の標的化は、単独で、または遊離サイトカインと一緒に、抗体では不可能である抗腫瘍ワクチン効果を誘導する。関連するヒト化免疫サイトカインｈｕ１４．１８－ＩＬ２は、単独療法として再発性の非巨大神経芽腫における臨床的な概念証明を果たし、他の治療選択のない患者において有意な数の完全奏功を誘導した（Ｓｈｕｓｔｅｒｍａｎｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，２８（３３），４９６９－４９７５）。いくつかの刊行物は、この分子が免疫系のいくつかの成分を活性化させて腫瘍細胞（特に、ＮＫ細胞およびＣＤ８
＋
Ｔ細胞）を殺滅し、その後の腫瘍負荷に抵抗するためにＴ細胞メモリーを発達させる能力について記載している（Ｙａｍａｎｅｅｔａｌ．２００９；ＥｘｐｅｒｔＯｐｉ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１８（７）：９９１－１０００、Ｎｅａｌｅｔａｌ．，２００４，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１０１０，４８３９－４８４７）。
【０００３】
ＩＬ－２に基づく免疫サイトカインは著しい副作用を有し得るため、近年は効能を維持しながら毒性を低減させることに努力の焦点が当てられている。一例はセレクチン（ＥＭＤ５２１８７３）であり、これは、ＩＬ－２Ｒβの結合における重要な残基であるＩＬ－２の２０位のトレオニンについてアスパラギン酸の置換を有する（Ｇｉｌｌｉｅｓｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１７（１１），３６７３－３６８５）。壊死組織に結合するセレクチンは、第Ｉ相試験における、中間ＩＬ－２Ｒを上回る高親和性ＩＬ－２Ｒに対するその選択性、および良好な忍容性にもかかわらず、良好な抗腫瘍活性を有することが示されている（Ｌａｕｒｅｎｔｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１（１），５．ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／１４７９－５８７６－１１－５）。
【０００４】
ＷＯ２０１２／１７８１３７（Ｇｉｌｌｉｅｓ）および関連する雑誌論文（Ｇｉｌｌｅｓ，ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＳｅｌｅｃｔｉ
ｏｎ，２０１３，２６（１０），５６１－５６９）は、腫瘍標的化抗体との軽鎖免疫サイトカイン融合について、およびＩＬ－２Ｒβγを通したシグナル伝達を減少させるサイトカインのＮ末端部分におけるトランケーションの導入によるＩＬ－２活性の調節について記載している。ＩＬ－２Ｒβγを特異的に標的とするＩＬ－２融合タンパク質は、野生型（Ｖａｓｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉｅｔａｌ．ＮａｔＣｏｍｍ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１５３７３）と比較して増加した毒性を有することが示されており、これは、ＩＬ－２Ｒβγ結合を減少させることが副作用の点で有益であり得るという概念を支持する。
【０００５】
適応免疫応答は、Ｔ細胞およびＢ細胞と呼ばれる２つの主要クラスのリンパ球の活性化、選択、およびクローン増殖を含む。抗原に遭遇した後、Ｔ細胞は増殖し、抗原特異的エフェクター細胞に分化する一方、Ｂ細胞は増殖し、抗体分泌細胞に分化する。Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間のいくつかのシグナル伝達事象を必要とする多段階プロセスである。Ｔ細胞活性化が起こるためには、休止Ｔ細胞に２種類のシグナルを送達しなければならない。第１の種類は、抗原特異的Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）によって媒介され、免疫応答に対する特異性を付与する。第２のシグナルである共刺激型シグナルは、応答の大きさを制御し、Ｔ細胞上のアクセサリー受容体を介して送達される。
【０００６】
一次共刺激シグナルは、そのリガンドＢ７－１またはＢ７－２の関与の際に、活性化ＣＤ２８受容体を介して送達される。対照的に、同じＢ７－１またはＢ７－２リガンドによる抑制性ＣＴＬＡ－４受容体の関与は、Ｔ細胞応答の減弱をもたらす。したがって、ＣＴＬＡ－４シグナルはＣＤ２８によって媒介される共刺激に拮抗する。高抗原濃度では、ＣＤ２８の共刺激は、ＣＴＬＡ－４の阻害効果を無効にする。ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４発現の一次的な制御は、自己免疫の発達を保護しながら、活性化シグナルと阻害シグナルとの間のバランスを維持し、有効な免疫応答の発達を確実にする。
【０００７】
プログラム死１（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８ファミリーのメンバーである５０～５５ｋＤａのＩ型膜貫通受容体である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞活性化の制御に関与し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄細胞上に発現される。ＰＤ－１に対する２つのリガンドであるＰＤリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびリガンド２（ＰＤ－Ｌ２）が同定されており、これらは共刺激特性を有する。
【０００８】
分化のクラスター（ＣＤ２７４）またはＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られているプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１受容体の活性化または阻害を調節するＢ７ファミリーのメンバーである。ＰＤ－Ｌ１のオープンリーディングフレームは、２つの細胞外Ｉｇドメイン（Ｎ末端Ｖ様ドメインおよびＩｇＣ様ドメイン）と、疎水性膜貫通ドメインと、３０アミノ酸の細胞質側末端とを含む、２９０アミノ酸の推定１型膜貫通タンパク質をコードする。３０アミノ酸の細胞内（細胞質）ドメインは、明らかなシグナル伝達モチーフを含まないが、タンパク質キナーゼＣリン酸化の潜在的部位を有する。
【０００９】
ＰＤ－Ｌ１の完全なアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５４８６２．１（配列番号１）に見出すことができ、これは、例えば、Ｄｏｎｇ，Ｈ．，ｅｔａｌ．（１９９９），「ＰＤ－Ｌ１，ａｔｈｉｒｄｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＢ７ｆａｍｉｌｙ，ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＴ－ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄ
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」Ｎａｔ．「Ｍｅｄ．」５（１２），１３６５－１３６９を含む多くの雑誌論文に言及する。ＰＤ－Ｌ１遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、およびゼブラフィッシュにおいて保存されている。ＰＤ－Ｌ１のマウス形態は、ＰＤ－Ｌ１のヒト形態と６９％のアミノ酸同一性を有し、また保存構造も共有する。
【００１０】
ヒトにおいて、ＰＤ－Ｌ１は、活性化およびアネルギー性／枯渇Ｔ細胞を含むいくつかの免疫細胞型上、ナイーブおよび活性化Ｂ細胞上、ならびに骨髄樹状細胞（ＤＣ）、単球、およびマスト細胞上に発現される。ＰＤ－Ｌ１はまた、膵島、肝臓のクッパー細胞、血管内皮および選択された上皮、例えば気道上皮および尿細管上皮を含む非免疫細胞上で発現され、その発現は炎症エピソード中に増強される。ＰＤ－Ｌ１発現はまた、乳癌（トリプルネガティブ乳癌および炎症性乳癌を含むがこれらに限定されない）、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、腎細胞癌腫を含む腎癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、肝細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、ならびに膵臓癌、黒色腫、およびブドウ膜黒色腫を含むいくつかの腫瘍上で増加したレベルで見出された。
（【００１１】以降は省略されています）

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