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公開番号2024166207
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-28
出願番号2024143170,2023544129
出願日2024-08-23,2022-01-18
発明の名称代謝及び肝臓障害の処置のための組成物及び方法
出願人バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 14/605 20060101AFI20241121BHJP(有機化学)
要約【課題】脂肪性肝臓疾患並びに他の疾患及び障害を処置するために使用することができる新規なGIP/GLP1デュアルアゴニスト化合物を提供すること。
【解決手段】式Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩により、上記課題を解決する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式I:
JPEG
2024166207000038.jpg
63
170
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R
1
は、-C(=O)(OZ
1
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、-OR
5
、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR
7
で任意選択により置換されているN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R
2
は、-C(=O)(OZ
2
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、-OR
5
、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR
7
で任意選択により置換されているN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
各R
7
は、ハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、C
1～6
アルコキシ、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
X及びYは各々、-OR
4
、NR
5
R
6
、C
1～6
アルキル及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択され;
各R
4
は、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
6～10
アリール及びC
6～10
アリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各R
5
は独立して、水素又はC
1～6
アルキルであり;
各R
6
は独立して、水素又はC
1～6
アルキルであり;
Z
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
Z
1
及びZ
2
が、各々、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
3～10
シクロアルキル、及びC
6～10
アリールからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Z
1
及びZ
2
が、各々、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、及び(C
6～10
アリール)C
1～6
アルキルからなる群から独立して選択され;
X及びYが、各々、-OR
4
、NR
5
R
6
、C
1～6
アルキル、及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択され;
各R
4
は、水素、C
1～6
アルキル、及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Z
1
及びZ
2
が、各々、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
3～10
シクロアルキル、及びC
6～10
アリールからなる群から独立して選択され;
X及びYが、各々、-OR
4
、NR
5
R
6
、C
1～6
アルキル、及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択され;
各R
4
は、水素、C
1～6
アルキル、及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
式I-a:
JPEG
2024166207000040.jpg
67
170
の構造を有する、請求項1～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Z
1
が、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
3～10
シクロアルキル及びC
6～10
アリールからなる群から選択され;
X及びYは各々、-OR
4
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Z
1
が、水素、ハロC
1～6
アルキル及びC
1～6
アルキルからなる群から選択され;
各R
4
が独立して、水素、C
6～10
アリール及びC
6～10
アリールアルキルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
Z
1
が水素であり、X及びYは各々、-OR
4
であり、各R
4
が独立して水素又はC
6～10
アリールアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
X及びYは各々、-OR
4
であり、各R
4
が水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項１０】
式I-b:
JPEG
2024166207000041.jpg
67
170
の構造を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、2021年1月20日に出願された米国仮出願第63/139,676号の利益を主張し、これは参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,400 文字）【０００２】
本開示は、一般に、代謝障害及び脂肪性肝臓疾患のための処置の分野に関する。より具体的には、本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)の処置のための小分子薬物の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
インクレチンペプチドグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)及びグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、代謝性ホルモンである。GIP及びGLP-1は、両方とも、栄養素経口摂取の数分内に分泌され、経口摂取された栄養素の速やかな処理を容易にする。両方のペプチドは、構造的に別個であるが関連した受容体を介して作用する島β細胞に対して共通の作用を共有する。インクレチン受容体活性化は、グルコース依存性インスリン分泌、β細胞増殖の誘発、及びアポトーシスに対する耐性の増強に至る。GIPは、その上、脂肪組織に対する直接作用を介してエネルギー貯蔵を促進する。対照的に、GLP-1は、胃排出の減速及びグルカゴン分泌のグルコース依存性阻害を介して糖調節作用を発揮する。GLP-1は、その上、満腹を促進し、持続性のGLP-1受容体活性化は、前臨床及び臨床研究の両方において体重損失と関連する。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)は、メタボリック症候群の肝臓徴候であり、慢性肝臓疾患の最も共通の原因である。NAFLDは、肝臓炎症、線維症、硬変及び更に肝細胞癌腫に進行し得る。GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストは、NAFLD、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、肥満、及び他の疾患を処置するために開発された。しかしながら、GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストの使用は、吐き気、嘔吐、及び/又は下痢と関連する。例えば、GIP/GLP1デュアル受容体アゴニスト化合物の臨床試験は、高用量での忍容性が胃腸有害事象によって制限されたことを見出した。胃腸有害事象と関連する用量制限は、所望の有効用量への投薬を妨げることがあり、処置に対する患者コンプライアンスを損なうことがあり、処置レジメンの有効性を制限することがある。そのため、脂肪性肝臓疾患並びに他の疾患及び障害を処置するために使用することができる新規なGIP/GLP1デュアルアゴニスト化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987
【非特許文献】
【０００６】
Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010 285: 11039～11044頁
Gilmanら(編集) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
Protective Groups in Organic Chemistry (編集J.F.W. McOmie、Plenum Press、1973)
P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley、New York (1999)
R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989
L. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995
Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley、and Sons、1991)
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻
Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)
Organic Reactions、1～40巻(John Wiley、and Sons、1991)
March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley、and Sons、第5版、2001)
Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)
Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002)
Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1989)
Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)
Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238～311頁
Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287～332頁
March Advanced Organic Chemistry (Wiley)
Care及びSundberg、Advanced Organic Chemistry
T. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007)
Bolandら、World J Gastroenterol、2019、25(33):4904～4920頁
Lau, J.ら、J. Med. Chem. 2015、58、7370～7380頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書において開示されている一部の実施形態としては、式I:
【０００８】
JPEG
2024166207000001.jpg
57
170
【０００９】
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R
1
は、-C(=O)(OZ
1
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、-OR
5
、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR
7
で任意選択により置換されているN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R
2
は、-C(=O)(OZ
2
)、-P(=O)(X)(Y)、並びにハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、-OR
5
、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR
7
で任意選択により置換されているN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
各R
7
は、ハロゲン、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルコキシ、C
1～6
アルコキシ、C
3～10
シクロアルキル、C
6～10
アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択することができ;
X及びYは各々、-OR
4
、NR
5
R
6
、C
1～6
アルキル及びハロC
1～6
アルキルからなる群から独立して選択することができ、;
各R
4
は、水素、C
1～6
アルキル、ハロC
1～6
アルキル、C
6～10
アリールオキシ及びC
6～10
アリールアルコキシからなる群から独立して選択することができ;
各R
5
は独立して、水素又はC
1～6
アルキルであってよく;
各R
6
は独立して、水素又はC
1～6
アルキルであってよく;
Z
1
及びZ
2
は各々、水素、C
1～6
【００１０】
本明細書において開示されている他の実施形態としては、本明細書において開示されている化合物の治療有効量及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が挙げられる。
（【００１１】以降は省略されています）

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