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公開番号2024164067
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-26
出願番号2024135167,2022537312
出願日2024-08-14,2020-12-17
発明の名称新規のDDR1抗体およびその使用
出願人ザボードオブリージェンツオブザユニバーシティーオブテキサスシステム,THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM,ザ・ジョージ・ワシントン・ユニバーシティ,THE GEORGE WASHINGTONUNIVERSITY
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/30 20060101AFI20241119BHJP(有機化学)
要約【課題】腫瘍ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)に結合する抗体、ならびにがんの検出および治療における抗体の使用を提供する。
【解決手段】一態様では、本開示は、DDR1に特異的に結合する単離された特定の配列を有するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、DDR1に結合すると、DDR1の活性を調節する、すなわち、DDR1を抑制する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）タンパク質に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、
配列番号：１０８～１２８から選択される軽鎖可変領域内にＬＣ－ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、およびＬＣ－ＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域、ならびに
配列番号：１２９～１４９から選択される重鎖可変領域内にＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、およびＨＣ－ＣＤＲ３を有する重鎖可変領域
を含むか、または
それらのバリアントであって、前記ＬＣ－ＣＤＲおよび／もしくは前記ＨＣ－ＣＤＲのうちの１つ以上が１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換、付加、欠失、もしくはそれらの組み合わせを有する、前記バリアント
を含む、
前記単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
続きを表示（約 3,600 文字）【請求項２】
表１から選択されるクローン対のＬＣ－ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、およびＬＣ－ＣＤＲ３、ならびに
表２から選択されるＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、およびＨＣ－ＣＤＲ３
を含むか、または
それらのバリアントであって、前記ＬＣ－ＣＤＲおよび／もしくは前記ＨＣ－ＣＤＲのうちの１つ以上が１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換、付加、欠失、もしくはそれらの組み合わせを有する、前記バリアント
を含む、
請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
アミノ酸配列ＱＳＩＧＳＶ（配列番号：１１）を含むＬＣ－ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＧＶＦを含むＬＣ－ＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＱＹＩＰＹＧＳＳＰ（配列番号：１２）を含むＬＣ－ＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列ＧＦＳＬＮＲＹＹ（配列番号：５７）を含むＨＣ－ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＳＹＧＤＴＴ（配列番号：５８）を含むＨＣ－ＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＡＲＡＤＴＧＤＮＧＹＬＧＬＱＬ（配列番号：５９）を含むＨＣ－ＣＤＲ３を有する重鎖可変領域
を含むか（ＤＤＲ１－９）、または
それらのバリアントであって、前記ＬＣ－ＣＤＲおよび／もしくは前記ＨＣ－ＣＤＲのうちの１つ以上が１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換、付加、欠失、もしくはそれらの組み合わせを有する、前記バリアント
を含む、
請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
アミノ酸配列ＥＳＩＮＳＷ（配列番号：４１）を含むＬＣ－ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＡＳを含むＬＣ－ＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＱＳＹＹＩＩＮＲＳＮＹＧＮＳ（配列番号：４２）を含むＬＣ－ＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域、ならびに
アミノ酸配列ＧＦＳＬＳＳＹＹ（配列番号：１０２）を含むＨＣ－ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＴＴＡＧＰＬ（配列番号：１０３）を含むＨＣ－ＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＡＲＧＨＡＧＳＩＹＹＳＹＦＤＬ（配列番号：１０４）を含むＨＣ－ＣＤＲ３を有する重鎖可変領域
を含むか（ＤＤＲ１－３２）、または
それらのバリアントであって、前記ＬＣ－ＣＤＲおよび／もしくは前記ＨＣ－ＣＤＲのうちの１つ以上が１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換、付加、欠失、もしくはそれらの組み合わせを有する、前記バリアント
を含む、
請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
配列番号：１０８～１２８から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号：１２９～１４９から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域
を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
（ａ）配列番号：１０８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１Ｋ）、および配列番号：１２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１Ｈ）、
（ｂ）配列番号：１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－３Ｋ）、および配列番号：１３０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－３Ｈ）、
（ｃ）配列番号：１１０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－５Ｋ）、および配列番号：１３１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－５Ｈ）、
（ｄ）配列番号：１１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－６Ｋ）、および配列番号：１３２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－６Ｈ）、
（ｅ）配列番号：１１２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－９Ｋ）、および配列番号：１３３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－９Ｈ）、
（ｆ）配列番号：１１３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１１Ｋ）、および配列番号：１３４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１１Ｈ）、
（ｇ）配列番号：１１４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１２Ｋ）、および配列番号：１３５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１２Ｈ）、
（ｈ）配列番号：１１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１３Ｋ）、および配列番号：１３６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１３Ｈ）、
（ｉ）配列番号：１１６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１４Ｋ）、および配列番号：１３７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１４Ｈ）、
（ｊ）配列番号：１１７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１５Ｋ）、および配列番号：１３８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１５Ｈ）、
（ｋ）配列番号：１１８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－１７Ｋ）、および配列番号：１0３９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－１７Ｈ）、
（ｌ）配列番号：１１９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２０Ｋ）、および配列番号：１４０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２０Ｈ）、
（ｍ）配列番号：１２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２１Ｋ）、および配列番号：１４１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２１Ｈ）、
（ｎ）配列番号：１２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２２Ｋ）、および配列番号：１４２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２２Ｈ）、
（ｏ）配列番号：１２２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２３Ｋ）、および配列番号：１４３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２３Ｈ）、
（ｐ）配列番号：１２３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２６Ｋ）、および配列番号：１４４のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２６Ｈ）、
（ｑ）配列番号：１２４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２８Ｋ）、および配列番号：１４５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２８Ｈ）、
（ｒ）配列番号：１２５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－２９Ｋ）、および配列番号：１４６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－２９Ｈ）、
（ｓ）配列番号：１２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－３２Ｋ）、および配列番号：１４７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－３２Ｈ）、
（ｔ）配列番号：１２７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－３３Ｋ）、および配列番号：１４８のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－３３Ｈ）、もしくは
（ｕ）配列番号：１２８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－３４Ｋ）、および配列番号：１４９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－３４Ｈ）
を含むか、または
それらのバリアントであって、前記軽鎖可変領域が前記親軽鎖可変領域のアミノ酸配列に対して８０％以上のアミノ酸配列同一性を有し、かつ前記重鎖可変領域が前記親重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して８０％以上の配列同一性を有する、ＤＤＲ１タンパク質に特異的に結合する前記バリアント
を含む、
請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
配列番号：１１２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－９Ｋ）、および配列番号：１３３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－９Ｈ）
を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
配列番号：１２６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＤＤＲ１－３２Ｋ）、および配列番号：１４７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＤＤＲ１－３２Ｈ）
を含む、請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記単離されたモノクローナル抗体が、マウス抗体、げっ歯類抗体、ウサギ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１または２に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
前記単離されたモノクローナル抗体が、ウサギ抗体またはキメラ抗体である、請求項９に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，３００号の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
政府主催の研究に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号ＣＡ２２０５７８に基づく政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
配列表の参照
配列表は、明細書と同時にＡＳＣＩＩ形式のテキストファイルとして提出され、ファイル名はＰ０３６２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、作成日は２０２０年１２月１７日、サイズは１２７キロバイトである。配列表の電子形式の情報は、明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
１．分野
本開示は、概して、医学、腫瘍学、および免疫学の分野に関する。より具体的には、本開示は、ＤＤＲ１に結合し、乳がんを含むがんを治療することができる抗体に関する。
【背景技術】
【０００５】
２．関連技術の記載
腫瘍ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）および２（ＤＤＲ２）タンパク質の異常な発現は、乳がんを含む複数の固形がんタイプの進行と関連付けられる（Ｖａｌｉａｔｈａｎｅｔａｌ．，２０１２、Ｒａｍｍａｌｅｔａｌ．，２０１６、Ｇａｏｅｔａｌ．，２０１６、Ｂａｙｅｒｅｔａｌ．，２０１９）。公開されたデータは、腫瘍の進行および転移可能性を促進するためのＤＤＲタンパク質の役割を支持する（Ｇａｏｅｔａｌ．，２０１６、Ｂａｙｅｒｅｔａｌ．，２０１９、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ｃａｒｃｅｄｏｅｔａｌ．，２０１１、Ｍａｒｃｏｔｔｅｅｔａｌ．，２０１２）。しかしながら、ＭＭＴＶ－ＰｙＭＴマウスにおけるＤｄｒ１の遺伝子切除は、自発的腫瘍形成を促進し（Ｔａｋａｉｅｔａｌ．，２０１８）、がんの発生および進行における段階依存性腫瘍ＤＤＲ１機能を示唆する。
【発明の概要】
【０００６】
概要
したがって、一態様では、本開示は、ＤＤＲ１に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、ＤＤＲ１に結合すると、ＤＤＲ１の活性を調節する、すなわち、ＤＤＲ１を抑制する。ある特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、ＤＤＲ１に結合すると、ＤＤＲ１に対するリガンドの結合を特異的に遮断する。
【０００７】
一態様では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、表１および表２に記載のクローン対のＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域（ＶＬ）および重鎖（ＨＣ）可変領域（ＶＨ）、ならびにそれらのバリアントであって、ＬＣ－ＣＤＲの１つ以上および／もしくはＨＣ－ＣＤＲの１つ以上が１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸置換、付加、欠失、もしくはそれらの組み合わせを有するバリアントを含む。いくつかの実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、マウス抗体、げっ歯類抗体、ウサギ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、表３および表４のクローン対の配列と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列を有するＶＬおよびＶＨ鎖を有し得る。いくつかの実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、表８および表９のクローン対の配列と少なくとも８０％または９０％同一の核酸配列によってコードされているＶＬおよびＶＨ鎖を有し得る。いくつかの実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、表３および表４のクローン対の配列と同一のアミノ酸配列を有するＶＬおよびＶＨ鎖を有する。いくつかの実施形態では、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ、表８および表９のクローン対の配列と同一の核酸配列によってコードされているＶＬおよびＶＨ鎖を有し得る。
【０００８】
バリアントは、ＨＣ－ＣＤＲまたはＬＣ－ＣＤＲのうちの１つ以上が１つ、２つ、または３つのアミノ酸の置換、付加、欠失、またはそれらの組み合わせを有するバリアントであってもよい。ある特定の実施形態では、各ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＩＭＧＴ定義、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義の組み合わせ、ＡｂＭ定義、またはＣＤＲの接触定義に従って定義される。
【０００９】
別の態様では、本開示は、それぞれ表１および表２からのクローン対の軽鎖および重鎖ＣＤＲアミノ酸配列を有する抗体と同じエピトープについて競合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００１０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の単離されたモノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の単離されたモノクローナル抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４型である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原結合断片は、組換えＳｃＦｖ（単鎖可変領域断片）抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）
２
断片、またはＦｖ断片である。
（【００１１】以降は省略されています）

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