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公開番号2024160293
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024130083,2021208592
出願日2024-08-06,2019-06-21
発明の名称免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法
出願人株式会社JUNTEN BIO
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241106BHJP(有機化学)
要約【課題】免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法を提供すること。
【解決手段】本開示は、ある細胞の細胞表面に発現するCD80および/またはCD86と、他の細胞の細胞表面に発現するCD28との相互作用を阻害する抗体であって、免疫活性化により誘導されるサイトカインを実質的に誘導しない抗体を提供する。特定の実施形態では、抗体のFc部分が免疫活性化により誘導されるサイトカインを実質的に産生しない部分である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、免疫寛容に関する新規技術に関する。より特定すると、本開示は、免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法に関する。
続きを表示（約 9,200 文字）【背景技術】
【０００２】
肝臓移植は、末期の肝不全の患者に対する最終的な処置として広く使用されてきた。毎年、日本国外では２０、０００以上の症例があり、日本では５００を超える症例がある。
【０００３】
移植は、末期の腎臓、心臓、肝臓、膵臓、等の臓器不全に対して選択される主な処置の１つであり、近年における移植拒絶反応の処置の著しい進歩にもかかわらず、免疫抑制レジメン無しには移植の大部分は最終的には拒絶される。連続的な薬物療法に依存する現在の免疫抑制レジメンは、薬物では移植に対して明確に向けられた反応のみならず、全ての免疫反応を抑制するため、臓器移植患者に、感染症や癌に対する感受性の増加を生じやすくしてしまう。
【０００４】
再生医療も注目されるが、誘導性多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）等を用いても、最終的には自己由来の細胞で無い限りは免疫拒絶反応が起こり得るため、免疫寛容の技術は注目されている。
【０００５】
この免疫寛容を誘導する技術として、Ｔ細胞の抗原特異的な不免疫応答（アナジー）の誘導がある。具体的には、抗原提示細胞上のＣＤ８０／ＣＤ８６と未活性化（ナイーブ）Ｔ細胞上のＣＤ２８との相互作用を阻害する抗体を臓器移植患者に直接投与して生体内でドナー抗原特異的アナジーを誘導する技術（特許文献１）や、同じ抗体の存在下でレシピエント細胞と放射線照射したドナー細胞を共培養により体外でドナー抗原特異的アナジー細胞を誘導し、レシピエントに戻す技術が報告されている（特許文献２、特許文献３および非特許文献１～３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特表２００２－５０４１２０号公報
特表２００７－１３１５９８号公報
特表２０１６－５２００８１号公報
【非特許文献】
【０００７】
ＳａｔｏｒｕＴｏｄｏｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｒｏｇｙ、６４（ｖｏｌ．２）、６３２－６４３（２０１６）
ＴｅｒａｏｋａＳ，ＫｏｙａｍａＩ，ＢａｓｈｕｄａＨ，ＵｃｈｉｄａＫ，ＴｏｎｓｈｏＭ，ｅｔａｌ．（２０１７）ＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔＲｅｓ２（１）ｐ１－８
ＢａｓｈｕｄａＨｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１８９６－１９０２（２００５）．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＣＤ８０／ＣＤ８６とＣＤ２８との相互作用を阻害するある特定のヒトＦｃ領域を有する抗体を用いた不免疫応答（アナジー）の誘導を試みた結果、マクロファージ、好中球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫系に関与する細胞と結合することにより、これらの細胞を活性化し、免疫反応をつかさどるインターロイキンやインターフェロン（ＩＦＮ）などの液性因子放出を誘導することを見出した。本発明者らは、これらの液性因子の放出は免疫寛容とは逆の好ましくない免疫系の活性化を誘導することから、これらの細胞に結合しないヒトＦｃ領域を有する抗体を用いて不免疫応答（アナジー）の誘導を調整することにより、免疫寛容の効果を改善または免疫寛容の効果の減弱を抑制することができることを新たに発見した。これにより、本発明者らは、免疫寛容の効果を改善する、または免疫寛容の効果を減弱させない特徴を有する構造をもつ抗体を提供する。
【０００９】
したがって、本開示は以下を提供する。
（１）ある細胞の細胞表面に発現するＣＤ８０および／またはＣＤ８６と、他の細胞の細胞表面に発現するＣＤ２８との相互作用を阻害する抗体またはその改変体であって、免疫活性化によるサイトカインの産生を実質的に誘導しない抗体またはその改変体。
（２）前記サイトカインがインターフェロンγを含む、上記項目に記載の抗体またはその改変体。
（３）キメラ抗体である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（４）前記抗体のサブクラスがＩｇＧ１である、上記項目のいずれかのいずれか一項に記載の抗体またはその改変体。
（５）配列番号３８または４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号４０または４４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（６）（ａ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号５４に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、および配列番号５５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を含むＶＨ、ならびに配列番号５６に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号５７に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、および配列番号５８に記載のＣＤＲＬ３を含むＶＬ、または
（ｂ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号６０に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、および配列番号６１に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を含むＶＨ、ならびに配列番号６２に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号６３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、および配列番号６４に記載のＣＤＲＬ３を含むＶＬ
を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（７）（ａ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＨおよび配列番号４８に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＬ、あるいは
（ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＨおよび配列番号５２に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＬ
を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（８）前記抗体のＦｃ部分が、免疫活性化によるサイトカインの産生を実質的に誘導しない部分である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（９）前記抗体のサブクラスがＩｇＧ２またはＩｇＧ４である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１０）前記抗体のサブクラスがＩｇＧ４である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１１）前記抗体の改変体が、前記抗体のＦｃ部分を欠いている改変体である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１２）前記抗体の改変体が、Ｆａｂ抗体、Ｆ（ａｂ’）
２
抗体、Ｆａｂ’抗体、Ｆｖ抗体またはｓｃＦｖ抗体である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１３）免疫寛容を誘導する能力を有する、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１４）ＣＤ８０および／またはＣＤ８６を発現する前記細胞が抗原提示細胞であり、ＣＤ２８を発現する前記他の細胞がＴ細胞である、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１５）前記抗体またはその改変体は、アンタゴニスティック抗ＣＤ８０抗体、アンタゴニスティック抗ＣＤ８６抗体、アンタゴニスティック抗ＣＤ２８抗体、またはＣＤ８０およびＣＤ８６に対するアンタゴニスティック二重特異性抗体、あるいはそれらの改変体である、上記項目のいずれかに記載の抗体。
（１６）ヒト化抗体またはヒト抗体、あるいはそれらの改変体のいずれかである、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１７）ヒト抗体のＩｇＧ２またはＩｇＧ４のＦｃ部分を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１８）ヒト抗体のＩｇＧ４のＦｃ部分を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（１９）（ａ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号２６に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、および配列番号２７に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を含むＶＨ、ならびに配列番号２８に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、および配列番号３０に記載のＣＤＲＬ３を含むＶＬ、または
（ｂ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、および配列番号３３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を含むＶＨ、ならびに配列番号３４に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号３５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、および配列番号３６に記載のＣＤＲＬ３を含むＶＬ
を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（２０）（ａ）配列番号１８に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＨおよび配列番号２０に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＬ
（ｂ）配列番号２２に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＨおよび配列番号２４に記載のアミノ酸配列またはその改変配列を有するＶＬ
を含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体。
（２１）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体のアミノ酸配列またはその一部をコードする核酸分子。
（２２）（ａ）配列番号１７もしくは配列番号４５に記載のヌクレオチド配列を有する、ＶＨをコードするポリヌクレオチド、および配列番号１９もしくは配列番号４７に記載のヌクレオチド配列を有する、ＶＬをコードするポリヌクレオチド、または
（ｂ）配列番号２１もしくは配列番号４９に記載のヌクレオチド配列を有する、ＶＨをコードするポリヌクレオチド、および配列番号２３もしくは配列番号５１に記載のヌクレオチド配列を有する、ＶＬをコードするポリヌクレオチド
を含有する、上記項目のいずれかに記載の核酸分子。
（２３）上記項目のいずれかに記載の核酸分子を有するベクター。
（２４）上記項目のいずれかに記載の核酸分子あるいは項目２３に記載のベクターを含む細胞。
（２５）上記項目のいずれかの細胞を培養することを含む、上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体の製造方法。
（２６）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体で免疫寛容を誘導された細胞。
（２７）前記免疫寛容は、前記抗体またはその改変体と、被験体由来の細胞と、該被験体に由来しない抗原または該抗原の含有物とを混合することによって誘導される、上記項目のいずれかに記載の細胞。
（２８）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体のうちの少なくとも１つを含む、免疫寛容が誘導された細胞を作製するための組成物。
（２９）アンタゴニスティック抗ＣＤ８０抗体、アンタゴニスティック抗ＣＤ８６抗体、アンタゴニスティック抗ＣＤ２８抗体、もしくはＣＤ８０およびＣＤ８６に対するアンタゴニスティック二重特異性抗体、またはそれらの改変体、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（３０）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体と、被験体由来の細胞と、該被験体に由来しない抗原または該抗原の含有物とを混合するステップを含む、該被験体に由来しない抗原によって生じる疾患、障害または状態を処置または予防するための細胞を製造するための方法。
（３１）前記疾患、障害または状態は、移植免疫拒絶反応、アレルギー、自己免疫疾患、移植片対宿主病、ならびにｉＰＳ細胞またはＥＳ細胞およびそれらの細胞由来の細胞、組織または臓器の移植によって引き起こされる免疫拒絶反応からなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（３２）前記抗原の含有物は細胞である、上記項目のいずれかに記載の方法。
（３３）上記項目のいずれかに記載の方法で製造される細胞。
（３４）Ｔ細胞を含む、上記項目のいずれかに記載の細胞。
（３５）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体で免疫寛容を誘導された細胞、上記項目のいずれかに記載の方法によって製造される細胞、あるいは上記項目のいずれかに記載の細胞を含む、細胞治療剤。
（３６）上記項目のいずれかに記載の抗体またはその改変体で免疫寛容を誘導された細胞、上記項目のいずれかに記載の方法によって製造される細胞、あるいは上記項目のいずれかに記載の細胞を含む、被験体に由来しない抗原によって生じる疾患、障害または状態を処置または予防するための組成物。
（３７）前記疾患、障害または状態は、移植免疫拒絶反応、アレルギー、自己免疫疾患、移植片対宿主病、ｉＰＳ細胞またはＥＳ細胞およびそれらの細胞由来の細胞、組織または臓器の移植によって引き起こされる免疫拒絶反応からなる群より選択される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（３８）前記免疫拒絶は、移植を受ける臓器が、腎臓、肝臓、心臓、皮膚、肺、すい臓、食道、胃、小腸、大腸、神経、血液、免疫系細胞を含む血球細胞、骨、軟骨、血管、角膜、眼球または骨髄であることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物。
【００１０】
本開示は、さらに以下の発明にも関する。
（Ｂ１）ヒトＦｃ領域を有する抗体であって、細胞表面に発現するＣＤ８０またはＣＤ８６と、他の細胞表面に発現するＣＤ２８との相互作用を阻害することができ、かつ、ヒトＰＢＭＣによるサイトカイン産生を促進しないことを特徴とする抗体。
（Ｂ２）抗原提示細胞表面に発現するＣＤ８０またはＣＤ８６とＴ細胞表面に発現するＣＤ２８との相互作用を阻害することができる、（Ｂ１）に記載の抗体。
（Ｂ３）抗原または抗原を表面に有する細胞と共にＰＢＭＣに接触させることにより、当該抗原に対する免疫寛容を誘導することができる、（Ｂ１）または（Ｂ２）に記載の抗体。
（Ｂ４）サイトカインがＩＦＮγであることを特徴とする、（Ｂ１）～（Ｂ３）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ５）抗ＣＤ８０抗体または抗ＣＤ８６抗体である、（Ｂ１）～（Ｂ４）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ６）キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、（Ｂ１）～（Ｂ５）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ７）モノクローナル抗体である、（Ｂ１）～（Ｂ６）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ８）サブクラスがＩｇＧ２またはＩｇＧ４である、（Ｂ１）～（Ｂ７）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ８Ａ）サブクラスがＩｇＧ１である、（Ｂ１）～（Ｂ７）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ８Ｂ）配列番号３８、配列番号４２から選択される１つの配列番号に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、（Ｂ８Ａ）に記載の抗体。
（Ｂ８Ｃ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、または
配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、（Ｂ８Ｂ）に記載の抗体。
（Ｂ８Ｄ）配列番号５５または配列番号６１に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する、（Ｂ１）～（Ｂ７）、（Ｂ８Ａ）～（Ｂ８Ｃ）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ８Ｅ）（Ｂ８Ｄ）に記載の抗体であって、
（Ｂｉ）配列番号５３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号５４に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、配列番号５５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する抗体、あるいは、
（Ｂｉｉ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号６０に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、配列番号６１に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する抗体。
（Ｂ８Ｆ）（Ｂ８Ｅ）の（Ｂｉ）に記載の抗体であって、配列番号５６に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号５７に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、配列番号５８に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ３を有する抗体、あるいは、
（Ｂ８Ｅ）の（Ｂｉｉ）に記載の抗体であって、配列番号６２に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号６３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、配列番号６４に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ３を有する抗体。
（Ｂ８Ｇ）配列番号４６または配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を有する、（Ｂ８Ｄ）に記載の抗体。
（Ｂ８Ｈ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを有し、かつ、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を有するか、または、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを有し、かつ、配列番号５２に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを有する、（Ｂ８Ｇ）に記載の抗体。
（Ｂ８Ｉ）配列番号３８または配列番号４２から選択される１つの配列番号に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、（Ｂ８Ｇ）に記載の抗体。
（Ｂ８Ｊ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、または
配列番号４２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号４４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、（Ｂ８Ｉ）に記載の抗体。（Ｂ９）配列番号２７または配列番号３３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する、（Ｂ１）～（Ｂ８）のいずれか１項に記載の抗体。
（Ｂ１０）（Ｂ９）に記載の抗体であって、
（Ｂｉ）配列番号２５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号２６に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、配列番号２７に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する抗体、あるいは、
（Ｂｉｉ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ２、配列番号３３に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＨ３を有する抗体。
（Ｂ１１）（Ｂ１０）の（Ｂｉ）に記載の抗体であって、配列番号２８に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、配列番号３０に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ３を有する抗体、あるいは、
（Ｂ１０）の（Ｂｉｉ）に記載の抗体であって、配列番号３４に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、配列番号３５に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ２、配列番号３６に記載のアミノ酸配列のＣＤＲＬ３を有する抗体。
（Ｂ１２）配列番号１８または配列番号２２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を有する、（Ｂ９）に記載の抗体。
（Ｂ１３）配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを有し、かつ、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を有するか、または、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を有するＶＨを有し、かつ、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを有する、（Ｂ１２）に記載の抗体。
（Ｂ１４）配列番号２、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４から選択される１つの配列番号に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、（Ｂ１２）に記載の抗体。
（Ｂ１５）配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、
配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、
配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するか、または
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、（Ｂ１４）に記載の抗体。
（Ｂ１６）（Ｂ１）～（Ｂ１５）のいずれか１項に記載の抗体を含有する医療用組成物。
（Ｂ１７）抗ＣＤ８０抗体抗ＣＤ８６抗体を含有する、（Ｂ１６）に記載の医療用組成物。（Ｂ１８）免疫寛容を誘導するために用いられる、（Ｂ１６）または（Ｂ１７）に記載の医療用組成物。
（Ｂ１９）臓器移植を受ける患者から採取された細胞の免疫寛容を誘導するために用いられる、（Ｂ１８）に記載の医療用組成物。
（Ｂ２０）移植を受ける臓器が、心臓、腎臓または肝臓であることを特徴とする（Ｂ１９）または（Ｂ２０）に記載の医療用組成物。
（Ｂ２１）自己免疫疾患またはアレルギー性疾患の患者において免疫寛容を誘導するために用いられる、（Ｂ１８）に記載の医療用組成物。
（Ｂ２２）（Ｂ１２）～（Ｂ１５）のいずれか１項に記載の抗体のアミノ酸配列をコードする核酸分子。
（Ｂ２３）配列番号１、５、９、１３から選択されるいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を有するＶＨをコードするポリヌクレオチド、配列番号３、７、１１、１５から選択されるいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を有するＶＬをコードするポリヌクレオチドを含有する、（Ｂ２２）に記載の核酸分子。
（Ｂ２４）（Ｂ２２）または（Ｂ２３）に記載の核酸分子を有するベクター。
（Ｂ２５）（Ｂ２４）に記載のベクターを有する宿主細胞。
（Ｂ２６）（Ｂ２５）の宿主細胞を培養することを含む、（Ｂ１）～（Ｂ１５）のいずれか１項に記載の抗体の製造方法。
（Ｂ２７）（Ｂ１）～（Ｂ１５）のいずれか１項に記載の抗体と、免疫寛容を誘導しようとする抗原または該抗原を表面に有する細胞と、ＰＢＭＣとを接触させることを含む、ＰＢＭＣの前記抗原に対する免疫寛容の誘導方法。
（Ｂ２８）ｅｘｖｉｖｏで行われることを特徴とする、（Ｂ２７）に記載の誘導方法。
（Ｂ２９）ＰＢＭＣが臓器移植を受ける患者から採取された細胞である、（Ｂ２７）または（Ｂ２８）に記載の方法。
（Ｂ３０）ＰＢＭＣが自己免疫疾患またはアレルギー疾患の患者から採取された細胞である、（Ｂ２７）または（Ｂ２８）に記載の方法。
（【００１１】以降は省略されています）

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