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公開番号2024156852
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-06
出願番号2024126159,2022015851
出願日2024-08-01,2017-03-03
発明の名称結合タンパク質及びその使用方法
出願人エヌジーエムバイオファーマシューティカルス,インコーポレーテッド
代理人個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20241029BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒトGFRALタンパク質を含むGDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する結合タンパク質、例えば、抗体及びその使用方法を提供する。
【解決手段】GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその断片が、重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域を含み、(i)該VH領域が、それぞれ特定のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1、CDR2及びCDR3を含み;かつ(ii)該VL領域が、それぞれ特定のアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2及びCDR3を含む、前記抗体又はその断片が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であ
って、該抗体又はその断片が、重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域を含み、
(i)該VH領域が、それぞれ配列番号46、137、及び225に記載されるアミノ酸配列を含む
相補性決定領域(CDR)1、CDR2及びCDR3を含み；かつ
(ii)該VL領域が、それぞれ配列番号301、376、及び426に記載されるアミノ酸配列を含
むCDR1、CDR2及びCDR3を含む、前記抗体又はその断片。
続きを表示（約 3,500 文字）【請求項２】
(a)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である；
(b)前記VL領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である；
(c)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり、
かつ前記VL領域が、配列番号4に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である；
(d)前記VH領域が、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、配
列番号4に記載されるアミノ酸配列を含む；
(e)前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であ
る；
(f)前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であ
る；又は
(g)前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であ
り、かつ前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一で
ある、請求項1記載の抗体又はその断片。
【請求項３】
(a)前記VH領域が、配列番号1978～1988のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含
む；及び/又は
(b)前記VL領域が、配列番号1990～2000のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含
む、請求項1記載の抗体又はその断片。
【請求項４】
(a)前記VH領域が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列を含む；又は
(b)前記VL領域が、配列番号1997に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体
又はその断片。
【請求項５】
GDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片であ
って、該抗体又はその断片が、配列番号1982に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変(V
H)領域、及び配列番号1997に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、前
記抗体又はその断片。
【請求項６】
ヒトGDNFファミリー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合する抗体又はその断片
であって、
(a)それぞれ配列番号56、147、及び233に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)
領域相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、及びVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域；及びそれぞ
れ配列番号309、382、及び432に記載されるアミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びV
L CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域；
(b)それぞれ配列番号86、177、及び261に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH C
DR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号337、401、及び453に記載される
アミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(c)それぞれ配列番号91、182、及び265に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH C
DR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号341、385、及び456に記載される
アミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(d)それぞれ配列番号95、187、及び269に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH C
DR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号345、404、及び459に記載される
アミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；
(e)それぞれ配列番号124、210、及び289に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH
CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号365、418、及び474に記載される
アミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域；又は
(f)それぞれ配列番号127、215、及び293に記載されるアミノ酸配列を含むVH CDR1、VH
CDR2、及びVH CDR3を含むVH領域；及びそれぞれ配列番号369、421、及び477に記載される
アミノ酸配列を含むVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含むVL領域
を含む、前記抗体又はその断片。
【請求項７】
(i)前記VH領域が、配列番号7に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり、
かつ前記VL領域が、配列番号8に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である；
(ii)前記VH領域が、配列番号21に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり
、かつ前記VL領域が、配列番号22に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である
；
(iii)前記VH領域が、配列番号23に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であ
り、かつ前記VL領域が、配列番号24に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であ
る；
(iv)前記VH領域が、配列番号25に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり
、かつ前記VL領域が、配列番号26に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である
；
(v)前記VH領域が、配列番号37に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり
、かつ前記VL領域が、配列番号38に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である
；又は
(vi)前記VH領域が、配列番号39に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一であり
、かつ前記VL領域が、配列番号40に記載されるアミノ酸配列と少なくとも80％同一である
、
請求項6記載の抗体又はその断片。
【請求項８】
(i)前記VH領域が、配列番号7及び1957～1965のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列
を含み、かつ前記VL領域が、配列番号8及び1967～1976のいずれか１つに記載されるアミ
ノ酸配列を含む；
(ii)前記VH領域が、配列番号21に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、
配列番号22に記載されるアミノ酸配列を含む；
(iii)前記VH領域が、配列番号23に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が
、配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含む；
(iv)前記VH領域が、配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、
配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含む；
(v)前記VH領域が、配列番号37に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、
配列番号38に記載されるアミノ酸配列を含む；又は
(vi)前記VH領域が、配列番号39に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ前記VL領域が、
配列番号40に記載されるアミノ酸配列を含む、
請求項6記載の抗体又はその断片。
【請求項９】
配列番号1797に記載されるアミノ酸配列のアミノ酸残基220～316内に結合する、ヒトGF
RALに特異的に結合する抗体又はその断片。
【請求項１０】
配列番号1797に記載されるアミノ酸配列のMet214、Pro216、Pro217、Gln290、Cys291、
Thr292、Cys293、Arg294、Thr295、Ile296、Thr297、Gln298、Ser299、Glu301、Lys305、
Gln308、His309、His312、及びSer315からなる群から選択される1以上の残基に結合する
、ヒトGFRALに特異的に結合する抗体又はその断片。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
(分野)
本出願は、その内容全体が引用により組み込まれる、2016年3月31日に出願された米国
仮出願第62/316,516号の恩典を主張する。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本開示は、全体として、ヒトGFRALタンパク質を含むGDNFファミリー受容体アルファ様(
GFRAL)タンパク質に結合する結合タンパク質、例えば、抗体及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
成長分化因子15(GDF15)は、形質転換成長因子ベータ(TGF-β)スーパーファミリーに属
するタンパク質である。GDF15は、TGF-PL、MIC-1、PDF、PLAB、NAG-1、及びPTGFBとして
も知られている。GDF15 mRNAは、肝臓に最も多く存在すると報告されており、より少ない
レベルがいくつかの他の組織に見られる。肝臓でのその発現は、肝臓、腎臓、心臓、及び
肺などの臓器の損傷時に顕著に上方調節されることがある。
【０００４】
GDF15は、損傷組織における及び疾患過程における炎症及びアポトーシス経路の調節に
おいて役割を果たすと報告されている。GDF15は、様々な疾患における悪液質のメディエ
ーターであると報告されている。しかしながら、悪液質は、複雑でかつ完全には理解され
ていない症候群である。さらに、少なくとも一部の腫瘍はGDF15を過剰発現及び分泌し、
血清GDF15レベルの上昇は様々な癌と関連付けられている。GDF-15は、TNF-α、IL-1、IL-
2、及びMCS-Fの放出を抑制し、それにより、TGF-βの効果と同様の局所的炎症シグナル伝
達の正のフィードバックを阻害することによるマクロファージ活性化の負の調節因子と記
載されている。GDF15に対するモノクローナル抗体は、悪液質及び癌の治療のための潜在
的治療剤として開示されている。GDF15の受容体は不明である。
【０００５】
悪液質又はサルコペニアなどの消耗性疾患及び全身性炎症又は急性炎症応答などの炎症
状態を含む、いくつかの疾患及び状態と関連する体重減少の治療に有効な治療剤に対する
満たされていない重大なニーズがある。癌、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、AIDS、結核
症、慢性炎症性疾患、全身性炎症、並びに不随意の体重減少及び/又は筋肉量減少が関与
するものを含む筋消耗性疾患を含む、慢性疾患の治療に有効な治療剤に対する満たされて
いない重大なニーズもある。
【発明の概要】
【０００６】
(概要)
本開示は、GFRALタンパク質に結合する抗体などの結合タンパク質を含む、GDNFファミ
リー受容体アルファ様(GFRAL)タンパク質に結合するタンパク質を提供する。抗体を含む
、そのような結合タンパク質は、GFRALポリペプチド、GFRAL断片、及び/又はGFRALエピト
ープに結合することができる。抗体を含む、そのような結合タンパク質は、アンタゴニス
トである(例えば、GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク質の結合を阻害し、GFRALタン
パク質に対するRETタンパク質の結合を阻害し、GDF15タンパク質誘導性シグナル伝達を阻
害し、かつ/又はGDF15/GFRALもしくはGDF15/GFRAL/RET受容体複合体の形成を阻害する)こ
とができる。
【０００７】
本開示は、(i)GFRALタンパク質に結合し、(ii)GFRALタンパク質に対するGDF15タンパク
質の結合を阻害し、かつ/又は(iii)GFRALタンパク質に対するRETタンパク質の結合を阻害
する、抗体(例えば、モノクローナル抗体)又はその断片を含む、結合タンパク質も提供す
る。
【０００８】
いくつかの実施態様において、抗GFRAL抗体は、GFRALポリペプチド、GFRAL断片、又はG
FRALエピトープに結合するヒト化抗体である。ある実施態様において、抗GFRAL抗体は、
本明細書に記載される1C1、3P10、12A3、5F12、5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2
I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8、もしく
はP8G4と表記されたモノクローナル抗体又はそのヒト化変異体のVH CDR1、VH CDR2、VH C
DR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL CDR3を含む。ある実施態様において、抗GFRAL抗体
は、ヒト免疫グロブリンアミノ酸配列又はその変異体のVH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4
、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及び/又はVL FR4をさらに含むことができる。
【０００９】
いくつかの実施態様において、結合タンパク質(例えば、抗GFRAL抗体)は、6つのCDR又
は6つ未満のCDRを含む。いくつかの実施態様において、結合タンパク質(例えば、抗GFRAL
抗体)は、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL CDR3から選択さ
れる1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つのCDRを含む。いくつかの実施態様において、結
合タンパク質(例えば、抗GFRAL抗体)は、本明細書に記載される1C1、3P10、12A3、5F12、
5A20、8D8、17J16、25M22、2B8、22N5、2I23、6N16、1B3、19K19、2B3、8C10、2A9、24G2
、6G9、2B11、1A3、P1B6、P1H8、もしくはP8G4と表記されたモノクローナル抗体又はその
ヒト化変異体のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/又はVL CDR3から
選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つのCDRを含む。いくつかの実施態様におい
て、結合タンパク質(例えば、抗GFRAL抗体)は、ヒト免疫グロブリンアミノ酸配列又はそ
の変異体のVH FR1、VH FR2、VH FR3、VH FR4、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及び/又はVL FR
4を含む、スキャフォールド領域又はフレームワーク領域をさらに含む。
【００１０】
いくつかの実施態様において、抗体は、ヒト化抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体
、抗原結合断片、又はこれらの任意の組合せである。いくつかの実施態様において、抗体
は、GFRALポリペプチド(例えば、細胞表面発現もしくは可溶性GFRAL)、GFRAL断片、又はG
FRALエピトープに結合するヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
（【００１１】以降は省略されています）

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