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公開番号2024133654
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-02
出願番号2024109556,2022567515
出願日2024-07-08,2021-05-05
発明の名称ヘテロ芳香族大環状エーテル化学療法剤
出願人ヌバレント, インク.
代理人個人
主分類C07D 491/22 20060101AFI20240925BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの治療または予防での使用に適した、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤を含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに前記化合物及び/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下式の化合物：
TIFF
2024133654000618.tif
32
170
またはその医薬的に許容される塩。
続きを表示（約 330 文字）【請求項２】
下式の化合物：
TIFF
2024133654000619.tif
32
170
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下式の化合物：
TIFF
2024133654000620.tif
32
170
の医薬的に許容される塩である、請求項１記載の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び／またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０２０年５月５日に出願されたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／
０８８５８９号、ならびに２０２０年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／
１２５，７４７号、及び２０２０年８月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０６０
，３３１号に対する優先権の利益を主張する。当該出願のすべては、参照により全体とし
て本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,400 文字）【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面酵素であり、成長及び分裂するかどう
か等の外部シグナルを受け取り、それらのシグナルを、キナーゼ活性を介して細胞に伝達
する。多くのＲＴＫはがん原遺伝子であり、異常なＲＴＫ活性は、がん及び関連障害につ
ながる細胞の生存、成長及び増殖を促進し得る。この異常なキナーゼ活性は、突然変異、
例えば、キナーゼドメインの活性化突然変異、インタクトなキナーゼドメインを含む融合
タンパク質をもたらす遺伝子再構成、増幅、及びその他の手段によって引き起こされる可
能性がある。ＲＴＫがん原遺伝子としては、ＲＯＳ１、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ
）、ＮＴＲＫ１（ＴＲＫＡをコードする）、ＮＴＲＫ２（ＴＲＫＢをコードする）、及び
ＮＴＲＫ３（ＴＲＫＣをコードする）が挙げられる。
【０００３】
ＲＯＳ１はＲＴＫがん原遺伝子であり、ＲＯＳ１の再構成は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ
Ｃ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、卵巣癌、胃癌、結腸直
腸癌、血管肉腫、及びスピッツ母斑様黒色腫に検出される。発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合
は、様々なパートナー遺伝子の５’領域に融合したＲＯＳ１のキナーゼドメイン（３’領
域）を含む。ＮＳＣＬＣで観察されるＲＯＳ１融合パートナー遺伝子の例としては、ＳＬ
Ｃ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥ
Ｐ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、
ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７（推定）、ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、
ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８及びＣＣＤＣ６が挙げられる
。他の融合パートナーとしては、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩ
Ｐ１（推定）、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ（推定）、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３（
推定）、ＴＲＩＭ２４（推定）、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８
、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、Ｎ
ＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４、及びＧＯＬＧＢ１が挙げられる。
【０００４】
ＡＬＫは、ＲＴＫがん原遺伝子であり、ＡＬＫの再構成は、ＮＳＣＬＣ、未分化大細胞
リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＩＭＴ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道
扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌、甲状腺乳
頭癌、及びスピッツ母斑様腫瘍、ならびに神経芽細胞腫で検出されるＡＬＫ活性化突然変
異を含めた多くのがんで検出される。発がん性ＡＬＫ遺伝子融合は、２０を超える異なる
パートナー遺伝子の５’領域に融合したＡＬＫのキナーゼドメイン（３’領域）を含み、
最も一般的なものは、ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４及びＡＬＣＬにおけるＮＰＭである。
他のパートナー遺伝子としては、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、Ｔ
ＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ
１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、Ｐ
ＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂが挙げられる。
【０００５】
ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３は、ＴＲＫファミリーキナーゼをコードするＲ
ＴＫがん原遺伝子であり、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３の染色体再構成は、多
くのがんで、低頻度で検出される。しかしながら、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の
治療では、ＴＲＫの、特に中枢神経系（ＣＮＳ）における阻害は、めまい／運動失調／歩
行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連している。
【０００６】
発がん性ＲＯＳ１及びＡＬＫを治療するために使用されている従来技術の薬剤は、実質
的な欠陥を有する。これらの欠陥は、関連するＴＲＫ阻害、限られたＣＮＳ活性、及び耐
性突然変異に対する不十分な活性のうちの１つ以上を意味し得る。ＴＲＫの阻害を伴うＲ
ＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療は、特にＣＮＳにおいて、めまい／運動失調／歩
行障害、錯感覚、体重増加及び認知変化を含めた有害反応と関連している。さらに、野生
型ＲＯＳ１キナーゼドメイン及びＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８
６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１
９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、
Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３
Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ、及びＬ２０８６Ｆを含めた個々にまたは組み合わせて
生じる獲得耐性突然変異を有するＲＯＳ１のＣＮＳ浸透剤及びＴＲＫスペアリング阻害剤
が必要である。同様に、獲得耐性突然変異を有するＡＬＫのＣＮＳ浸透剤及びＴＲＫスペ
アリング阻害剤が必要である。個々にまたは組み合わせて生じる様々なＡＬＫ薬物耐性突
然変異が報告されており、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、
Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６
Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ
、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９
８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ、及びＦ１２４５Ｖが含まれる。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に開示する態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である
：
TIFF
2024133654000001.tif
46
170
式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ
５
またはＮであり、
Ｘは、窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員の
ヘテロアリーレンであり、該５員のヘテロアリーレンは、０、１、または２個のＲ
２
で置
換され、
Ｙは、２
＊
，３－置換フラニレン、２，３
＊
－置換フラニレン、３
＊
，４－置換フラニレ
ン、１
＊
，２－置換イミダゾリレン、１
＊
，５－置換イミダゾリレン、１，５
＊
－置換イ
ミダゾリレン、４，５
＊
－置換１，２，３－オキサジアゾリレン、３，４
＊
－置換１，２
－オキサゾリレン、４
＊
，５－置換１，２－オキサゾリレン、４，５
＊
－置換１，２－オ
キサゾリレン、４，５
＊
－置換１，３－オキサゾリレン、１
＊
，２－置換フェニレン、１
，５
＊
－置換ピラゾリレン、４
＊
，５－置換ピラゾリレン、３，４
＊
－置換ピリダジニレ
ン、４
＊
，５－置換ピリダジニレン、２，３
＊
－置換ピリジニレン、３
＊
，４－置換ピリ
ジニレン、３，４
＊
－置換ピリジニレン、４，５
＊
－置換ピリミジニレン、１
＊
，２－置
換ピロリレン、１，２
＊
－置換ピロリレン、２，３
＊
－置換ピロリレン、３
＊
，４－置換
ピロリレン、４，５
＊
－置換１，２，３－チアジアゾリレン、３，４
＊
－置換１，２－チ
アゾリレン、４
＊
，５－置換１，２－チアゾリレン、４，５
＊
－置換１，２，３－チアジ
アゾリレン、３，４
【０００８】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるがんの治療または予防での使用に適
した医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか
（例えば、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される
塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、該医薬
品は、本明細書に記載の状態または疾患の治療または予防に使用するためのものであり得
る。
【０００９】
本開示の態様は、ＲＯＳ１またはＡＬＫ遺伝子における１つ以上の突然変異を特徴とす
るがんの治療方法であり、それを必要とする対象に対して、有効量の本明細書に開示する
化合物（例えば、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物またはその実施形態のいずれか）
を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＲＯＳ１の阻害剤であり
、他の実施形態では、該化合物は、ＡＬＫの阻害剤であり、さらなる実施形態では、該化
合物は、ＲＯＳ１及びＡＬＫの阻害剤である。ある特定の態様では、ヒト対象がかかる治
療を必要としている。
【００１０】
これらのがんとしては、非小細胞肺癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、卵巣癌、スピッツ母
斑様黒色腫、神経膠芽腫、胆管癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫
、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道扁平上皮癌、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、甲状
腺乳頭癌、及び神経芽細胞腫が挙げられるがこれらに限定されない。
（【００１１】以降は省略されています）

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