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公開番号2024123071
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-10
出願番号2024095736,2020573383
出願日2024-06-13,2019-06-26
発明の名称ミトコンドリア機能障害の治療方法
出願人リボノバインコーポレイテッド,RIBONOVA INC.
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/10 20060101AFI20240903BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を治療または予防する方法に使用する治療剤を提供する。
【解決手段】ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤であって、前記治療剤が、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象の前記疾患を治療する用の治療剤であり、前記ヒト対象が、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも1つのDNA変異またはバリアントを有する、治療剤である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ミトコンドリア機能を維持または改善するのに有効な量のプロブコールまたはその薬学的に許容される塩を含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤であって、
前記治療剤が、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を有するヒト対象の前記疾患を治療する用の治療剤であり、
前記ヒト対象が、ミトコンドリア機能障害に関連する少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントを有する、治療剤。
続きを表示（約 6,800 文字）【請求項２】
前記疾患は、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、β酸化欠損症、カルニチン欠損症、カルニチン－アシルカルニチン欠損症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、コエンザイムＱ１０欠損症、複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨ脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩ欠損症（コハク酸脱水素酵素欠損症）、複合体ＩＩＩ欠損症（ユビキノン－シトクロムｃ酸化還元酵素欠損症）、複合体ＩＶ欠損症（シトクロムｃ酸化酵素欠損症またはＣＯＸ欠損症）、複合体Ｖ欠損症（ＡＴＰ合成酵素欠損症）、多発性呼吸鎖複合体欠損症、カルニチンパルミトイル基転移酵素（ＣＰＴ）Ｉ欠損症、ＣＰＴＩＩ欠損症、糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、クレアチン欠損症候群、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、乳酸アシドーシス、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、リー症候群（リー病）、致死性乳児心筋症（ＬＩＣまたはバース症候群）、白質ジストロフィー、脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）、長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＡＤ）、長鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（ＬＣＨＡＤ）、ルフト病、中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症、ミトコンドリアＤＮＡ欠失症（複数可）、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症（ＭＭ）、ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）、ミトコンドリアエノイルＣｏＡ還元酵素タンパク質関連神経変性（ＭＥＰＡＮ）、ミトコンドリア神経消化管性脳症（ＭＮＧＩＥ）、ミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）、多発性アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＡＤまたはグルタル酸酸性尿症ＩＩ型）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経障害、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、ピアソン症候群、ＰＯＬＧ変異、進行性乳児ポリジストロフィー（アルパーズ病）、下垂、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（ＰＣＤ）、ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損症（ＰＤＣＤまたはＰＤＨ）、短鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＡＤ）、短鎖３－ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＳＣＨＡＤ）、ならびに超長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＶＬＣＡＤ）からなる群から選択されるミトコンドリア病である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ－ＡＴＰ６、ＭＴ－ＡＴＰ８、ＭＴ－ＣＯ１、ＭＴ－ＣＯ２、ＭＴ－ＣＯ３、ＭＴ－ＣＹＢ、ＭＴ－ＮＤ１、ＭＴ－ＮＤ２、ＭＴ－ＮＤ３、ＭＴ－ＮＤ４、ＭＴ－ＮＤ４Ｌ、ＭＴ－ＮＤ５、ＭＴ－ＮＤ６、ＭＴ－ＲＮＲ１、ＭＴ－ＲＮＲ２、ＭＴ－ＴＡ、ＭＴ－ＴＣ、ＭＴ－ＴＥ、ＭＴ－ＴＦ、ＭＴ－ＴＨ、ＭＴ－ＴＩ、ＭＴ－ＴＫ、ＭＴ－ＴＬ１、ＭＴ－ＴＬ２、ＭＴ－ＴＭ、ＭＴ－ＴＮ、ＭＴ－ＴＱ、ＭＴ－ＴＳ１、ＭＴ－ＴＳ２、ＭＴ－ＴＶ、およびＭＴ－ＴＷからなる群から選択されるミトコンドリアＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＡＡＲＳ２、ＡＢＣＣ８、ＡＣＡＤ９、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＡＣＡＴ１、ＡＣＯ２、ＡＤＣＫ３、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＡＦＧ３Ｌ２、ＡＧＫ、ＡＧＲＰ、ＡＩＦＭ１、ＡＫ２、ＡＫＴ２、ＡＬＤＨ２、ＡＭＴ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＡＴＰＡＦ２、ＡＵＨ、ＢＣＳ１Ｌ、ＢＯＬＡ３、Ｃ１０ｏｒｆ２、Ｃ１２ｏｒｆ６５、Ｃ１９ｏｒｆ１２、Ｃ１ＱＢＰ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＲＳ２、ＣＡＲＴＰＴ、ＣＤＨ２３、ＣＤＫＡＬ１、ＣＨＣＨＤ１０、ＣＨＫＢ、ＣＩＳＤ２、ＣＬＲＮ１、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＰＳ１、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＣＹＣ１、ＤＡＲＳ２、ＤＦＮＢ３１、ＤＧＵＯＫ、ＤＬＡＴ、ＤＮＡ２、ＤＮＡＪＣ１９、ＤＮＭ１Ｌ、ＥＡＲＳ２、ＥＣＨＳ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＰＰ１、ＥＴＦＡ、ＥＴＦＢ、ＥＴＦＤＨ、ＥＴＨＥ１、ＦＡＲＳ２、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＢＸＬ４、ＦＯＸＲＥＤ１、ＦＸＮ、ＧＡＴＭ、ＧＣＧＲ、ＧＣＫ、ＧＣＳＨ、ＧＦＥＲ、ＧＦＭ１、ＧＨＲＬ、ＧＪＢ２、ＧＪＢ３、ＧＪＢ６、ＧＬＤＣ、ＧＰＤ２、ＧＰＲ９８、ＧＴＰＢＰ３、ＨＡＤＨ、ＨＡＤＨＡ、ＨＡＤＨＢ、ＨＡＲＳ２、ＨＭＧＡ１、ＨＭＧＣＳ２、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＮＦ４Ａ、ＨＳＤ１７Ｂ１０、ＨＳＰＤ１、ＩＢＡ５７、ＩＤＨ２、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＬ６、ＩＮＳＲ、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＩＳＣＡ１、ＩＳＣＡ２、ＩＳＣＵ、ＫＡＮＫ１、ＫＣＮＪ１１、ＬＡＲＳ２、ＬＥＰＲ、ＬＩＡＳ、ＬＩＰＣ、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ４、ＬＹＲＭ７、ＭＡＰＫ８ＩＰ１、ＭＡＲＳ２、ＭＣ４Ｒ、ＭＦＦ、ＭＦＮ２、ＭＧＭＥ１、ＭＩＰＥＰ、ＭＰＣ１、ＭＰＶ１７、ＭＲＡＰ２、ＭＲＰＬ３、ＭＲＰＬ４４、ＭＲＰＳ１６、ＭＲＰＳ２、ＭＲＰＳ２２、ＭＲＰＳ３４、ＭＲＰＳ７、ＭＳＴＯ１、ＭＴＦＭＴ、ＭＴＯ１、ＭＴＰＡＰ、ＭＹＯ７Ａ、ＮＡＲＳ２、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＥＵＲＯＤ１、ＮＦ２、ＮＦＵ１、ＮＲ０Ｂ２、ＮＵＢＰＬ、ＮＵＰ６２、ＯＰＡ１、ＯＰＡ３、ＰＡＸ４、ＰＣ、ＰＣＤＨ１５、ＰＣＫ２、ＰＤＨＡ１、ＰＤＨＢ、ＰＤＰ１、ＰＤＳＳ１、ＰＤＳＳ２、ＰＤＸ１、ＰＥＴ１００、ＰＭＰＣＢ、ＰＮＰＬＡ８、ＰＮＰＴ１、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＰＯＭＣ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＡＲＧＣ１Ｂ、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ、ＰＵＳ１、ＰＹＹ、ＲＡＲＳ２、ＲＭＮＤ１、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＣ３、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＡＣ１、ＳＦＸＮ４、ＳＩＭ１、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ２５Ａ１２、ＳＬＣ２５Ａ１３、ＳＬＣ２５Ａ１５、ＳＬＣ２５Ａ１９、ＳＬＣ２５Ａ２０、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ３、ＳＬＣ２５Ａ４、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ３０Ａ８、ＳＰＧ７、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＡＲＳ２、ＴＡＺ、ＴＤＦ７Ｌ２、ＴＦＡＭ、ＴＩＭＭ８Ａ、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＫ２、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＴＭＥＭ７０、ＴＯＰ３Ａ、ＴＲＩＴ１、ＴＲＭＴ１０Ｃ、ＴＲＭＴ５、ＴＲＭＵ、ＴＲＮＴ１、ＴＳＦＭ、ＴＴＣ１９、ＴＵＦＭ、ＴＷＮＫ、ＴＸＮ２、ＴＹＭＰ、ＵＣＰ１、ＵＣＰ３、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＲＱ、ＵＳＨ１Ｃ、ＵＳＨ１Ｇ、ＵＳＨ２Ａ、ＶＡＲＳ２、ＷＡＲＳ２、ＷＦＳ１およびＹＡＲＳ２からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１に記載の治療剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＡＢＣＢ７、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＫＡＰ１０、ＡＬＡＳ２、ＡＬＤＨ４Ａ１、ＡＬＤＨ６Ａ１、ＡＭＡＣＲ、ＡＰＴＸ、ＡＲＭＳ２、ＢＡＸ、ＢＣＡＴ２、ＢＣＫＤＨＡ、ＢＣＫＤＨＢ、ＢＣＬ２、Ｃ１２ｏｒｆ６２、Ｃ２０ｏｒｆ７、Ｃ８ｏｒｆ３８、ＣＯＸ４Ｉ２、ＣＲＡＴ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＣＹＣＳ、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、Ｄ２ＨＧＤＨ、ＤＢＴ、ＤＥＣＲ１、ＤＨＯＤＨ、ＤＩＡＢＬＯ、ＤＬＤ、ＤＭＧＤＨ、ＦＨ、ＧＤＡＰ１、ＧＫ、ＧＬＲＸ５、ＧＬＵＤ１、ＨＣＣＳ、ＨＩＢＣＨ、ＨＫ１、ＨＬＣＳ、ＨＭＧＣＬ、ＨＯＧＡ１、ＨＴＲＡ２、ＩＤＨ３Ｂ、ＩＶＤ、ＫＡＲＳ、ＫＩＦ１Ｂ、Ｌ２ＨＧＤＨ、ＬＲＲＫ２、ＭＡＯＡ、ＭＣＣＣ１、ＭＣＣＣ２、ＭＣＥＥ、ＭＥ２、ＭＬＹＣＤ、ＭＭＡＡ、ＭＭＡＢ、ＭＭＡＤＨＣ、ＭＵＴ、ＮＡＧＳ、ＮＧＬＹ１、ＯＡＴ、ＯＧＤＨ、ＯＴＣ、ＯＸＣＴ１、ＰＡＮＫ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＫ７、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、ＰＤＨＸ、ＰＩＮＫ１、ＰＮＫＤ、ＰＰＯＸ、ＰＹＣＲ１、ＲＥＥＰ１、ＲＭＲＰ、ＳＡＣＳ、ＳＡＲＤＨ、ＳＡＲＳ２、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＯＤ２、ＳＰＧ２０、ＳＴＡＲ、ＴＭＥＭ１２６、ＵＣＰ２、ＵＳＭＧ５、ＷＷＯＸおよびＸＰＮＰＥＰ３からなる群から選択される核ＤＮＡコード遺伝子にある、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６】
（ｉ）前記疾患は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ－ＮＤ５、ＭＴ－ＴＦ、ＭＴ－ＴＨ、ＭＴ－ＴＳ１、ＭＴ－ＴＳ２、ＭＴ－ＴＬ１およびＭＴ－ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｉｉ）前記疾患は、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）からなる群から選択されるミトコンドリア病であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ－ＮＤ１、ＭＴ－ＮＤ４、Ｍｔ－ＮＤ５、ＭＴ－ＮＤ６、ＭＴ－ＴＣ、ＭＴ－ＴＦ、ＭＴ－ＴＨ、ＭＴ－ＴＱ、ＭＴ－ＴＳ１、ＭＴ－ＴＳ２、ＭＴ－ＴＬ１およびＭＴ－ＴＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｉｉｉ）前記疾患は、非症候性感音難聴であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ－ＲＮＲ１およびＭＴ－ＲＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｉｖ）前記疾患は、リー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ－ＡＴＰ６、ＭＴ－ＴＫ、ＭＴ－ＴＶ、ＭＴ－ＴＷ、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１５、ＣＹＣ１、ＦＯＸＲＥＤ１、ＬＲＰＰＲＣ、ＬＹＲＭ７、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＰＯＬＧ、ＳＣＯ１、ＳＣＯ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＡＦ２、ＳＵＲＦ１、ＴＭＥＭ７０、ＡＴＰＡＦ２、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＱ、ＵＱＣＲＣ２、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３およびＵＳＭＧ５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子に存在する、または
（ｖ）前記疾患は、白質脳症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＤＨＡＦ１およびＳＤＨＡＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｖｉ）前記疾患は、アルパーズ・フッテンロッハー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＰＯＬＧ遺伝子にある、または
（ｖｉｉ）前記疾患は、ミトコンドリア神経胃腸管性脳症（ＭＮＧＩＥ）症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＳＵＣＬＧ１、ＳＵＣＬＡ２、ＡＢＡＴ、ＴＹＭＰ、ＲＲＭ２Ｂ、ＭＴ－ＴＫ、ＰＯＬＧ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＡＧＫおよびＭＰＶ１７からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｖｉｉｉ）前記疾患は、肝不全であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＦＡＭ遺伝子にある、または
（ｉｘ）前記疾患は、神経疾患または肝疾患であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＤＡＲＳ２、ＲＡＲＳ２、ＥＡＲＳ２、ＭＡＲＳ２、ＦＡＲＳ２、ＹＡＲＳ２、ＳＡＲＳ２、ＡＡＲＳ２およびＨＡＲＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘ）前記疾患は、原発性ミトコンドリア病であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＲＰＳおよびＭＲＰＬからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｉ）前記疾患は、呼吸鎖欠損症、神経疾患、視力喪失または肝疾患であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＣＯ１、ＧＦＭ１およびＣ１２ＯＲＦ６５からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｉｉ）前記疾患は、末梢神経障害または視神経障害であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＯＰＡ１、ＭＦＮ１、ＭＦＮ２、ＤＮＭ１ＬおよびＭＩＥＦ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｉｉｉ）前記疾患が、ミトコンドリア複合体欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントが、ＭＴ－ＡＴＰ６、ＭＴ－ＣＯ１、ＭＴ－ＣＯ２、ＭＴ－ＣＯ３、ＭＴ－ＮＤ１、ＭＴ－ＮＤ２、ＭＴ－ＮＤ３、ＭＴ－ＮＤ４、ＭＴ－ＴＬ１、ＭＴ－ＴＮ、ＭＴ－ＴＫ、ＭＴ－ＴＶ、ＭＴ－ＴＷ、ＡＰＯＰＴ１、ＡＴＰＡＦ２、ＡＴＰ５Ａ１、ＡＴＰ５Ｅ、ＡＴＰ５Ｆ１Ａ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｄ、ＡＴＰ５Ｆ１Ｅ、ＢＣＳ１Ｌ、ＣＯＡ５、ＣＯＡ７、ＣＯＸ６Ｂ１、ＣＯＸ８Ａ、ＣＯＸ１０、ＣＯＸ１４、ＣＯＸ１５、ＣＯＸ２０、ＣＹＣ１、ＦＡＳＴＫＤ２、ＦＯＸＲＥＤ１、ＭＴＦＭＴ、ＮＤＵＦＡ１、ＮＤＵＦＡ２、ＮＤＵＦＡ６、ＮＤＵＦＡ９、ＮＤＵＦＡ１０、ＮＤＵＦＡ１１、ＮＤＵＦＡ１２、ＮＤＵＦＡ１３、ＮＤＵＦＡＦ１、ＮＤＵＦＡＦ２、ＮＤＵＦＡＦ３、ＮＤＵＦＡＦ４、ＮＤＵＦＡＦ５、ＮＤＵＦＡＦ６、ＮＤＵＦＢ３、ＮＤＵＦＢ８、ＮＤＵＦＢ９、ＮＤＵＦＢ１１、ＮＤＵＦＳ１、ＮＤＵＦＳ２、ＮＤＵＦＳ３、ＮＤＵＦＳ４、ＮＤＵＦＳ６、ＮＤＵＦＳ７、ＮＤＵＦＳ８、ＮＤＵＦＶ１、ＮＤＵＦＶ２、ＮＵＢＰＬ、ＰＥＴ１００、ＳＣＯ１、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ１、ＳＤＨＤ、ＳＵＲＦ１、ＴＡＣＯ１、ＴＩＭＭＤＣ１、ＴＭＥＭ７０、ＴＭＥＭ１２６Ｂ、ＬＹＲＭ４、ＴＴＣ１９、ＵＱＣＣ２、ＵＱＣＣ３、ＵＱＣＲＢ、ＵＱＣＲＣ２およびＵＱＣＲＱからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｉｖ）前記疾患は、コエンザイムＱ１０欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＡＤＣＫ３、ＣＯＱ２、ＣＯＱ４、ＣＯＱ６、ＣＯＱ７、ＣＯＱ８Ａ、ＣＯＱ９、ＰＤＳＳ１およびＰＤＳＳ２からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｖ）前記疾患は、慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ－ＴＡ、ＭＴ－ＴＬ２、ＭＴ－ＴＭ、ＭＴ－ＴＷ、Ｃ１０ｏｒｆ２、ＤＧＵＯＫ、ＤＮＡ２、ＰＯＬＧ、ＲＮＡＳＥＨ１、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＬＣ２５Ａ４、ＴＫ２、ＴＯＰ３ＡおよびＴＷＮＫからなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｖｉ）前記疾患は、カルニチン欠損症であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＣＰＴ１Ａ、ＣＰＴ２、ＳＬＣ２２Ａ５およびＳＬＣ２２Ａ２０からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、または
（ｘｖｉｉ）前記疾患は、フリードライヒ運動失調であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＦＸＮ遺伝子にある、または
（ｘｖｉｉｉ）前記疾患は、カーンズ・セイヤー症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ－ＴＬ１遺伝子にある、または
（ｘｖｉｉｉｉ）前記疾患は、致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）またはバース症候群であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＴＡＺ遺伝子内にある、または
（ｘｘ）前記疾患は、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）であり、前記少なくとも１つのＤＮＡ変異またはバリアントは、ＭＴ－ＮＤ１、ＭＴ－ＮＤ２、ＭＴ－ＮＤ３、ＭＴ－ＮＤ４、ＭＴ－ＮＤ５、ＭＴ－ＮＤ６、ＭＴ－ＮＤ４Ｌ、ＭＴ－ＣＹＢ、ＭＴ－ＣＯ１、ＭＴ－ＣＯ２、ＭＴ－ＣＯ３、ＭＴ－ＡＴＰ６およびＭＴ－ＡＴＰ８からなる群から選択される１つ以上の遺伝子にある、
請求項１に記載の治療剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
プロブコールまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、対象におけるミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病の治療または予防方法が、本明細書に開示される。また、当該治療または予防の前に、かつそれと関連して、対象における遺伝的ミトコンドリア病を診断する方法も、本明細書に開示される。ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有する患者を管理し、２つ以上のサブ手段からの結果を組み合わせた複合測定値の使用を通して治療的介入に対するそれらの応答を評価する方法も、本明細書に開示される。また、当該複合測定値を計算する方法も、本明細書に開示される。ミトコンドリア機能障害またはミトコンドリア病を有するヒト対象を診断および治療し、複合測定値を使用してそれらの応答を評価するための統合的方法が、本明細書にさらに開示される。
続きを表示（約 4,100 文字）【背景技術】
【０００２】
原発性ミトコンドリア病は、細胞エネルギーを生成する能力を損なう遺伝的状態の不均一な群を含む。Ｋｒｅｍｅｒｅｔａｌ．，ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤｉｓｅａｓｅＧｅｎｅｔｉｃｓｉｎＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ；ＭａｎｃｕｓｏａｎｄＫｌｏｐｓｔｏｃｋ（Ｅｄｓ）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ２０１９；ｐｐ４１－６２。この疾患は、４，３００人に少なくとも１人が罹患し、高度に可変的であるが、多くの場合、進行性の一連の多臓器症状を有する（Ｇｏｒｍａｎｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；７７：７５３－９）。より深刻な症状は、著しい罹患率および死亡率につながり得る。罹患した小児についての２つの研究では、小児期における死亡率は、それぞれ３５％と３６％であることがわかった。Ｓｃａｇｌｉａｅｔａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００４；１１４：９２５－３１、Ｖｅｒｉｔｙｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．ＣｈｉｌｄＮｅｕｒｏｌ．２０１０；５２：４３４－４０．を参照されたい。２００７年から２０１１年までのカリフォルニア州のすべての非軍事的入院の縦断的研究では、ミトコンドリア病のために少なくとも１回入院したすべての参加者の９．９％（成人が９％、子供が１０％）が、５年間のフォローアップの間に入院中に死亡した。ＭｃＣｏｒｍａｃｋｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１７；１２１（２）：１１９－１２６。基礎疾患プロセスのための治療の選択肢は存在しない。Ｐｆｅｆｆｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；９：４７４－８１。
【０００３】
前臨床研究では、プロブコールは、原発性ミトコンドリア病を有する個体において調査のための治療剤として可能性を有し得ることが示されているが、この化合物は、ミトコンドリア病の治療のためにこれまで使用されたことがない（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２０１０；９９（３）：３０９－１８、Ｆａｌｋｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．２０１１；３（７）：４１０－２７、Ｐｅｎｇｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０１５；２４（１７）：４８２９－４７、Ｂｙｒｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２０１８；１１７：２３－３４）。プロブコールは、高脂血症の治療のための安全性および有効性のプロファイルが知られているが、ミトコンドリア病の患者において、その安全性および有効性は確立されていない（Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１５；２６（４）：３０４－１６）。現在、ミトコンドリア病の患者を治療する上で、著しく満たされていない医学的な必要性がある（Ｇｏｒｍａｎｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍ．２０１６；２：１６０８０）。開示される方法は、この必要性および他の重要な必要性を対象とする。
【０００４】
ヒトにおけるプロブコールの報告された臨床研究の大部分は、脂質管理および関連する心血管用途のための錠剤製剤の経口投与を使用する。（Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２０１５；２６（４）：３０４－１６）。ヒトにおける脂質還元のためのプロブコールの液体製剤の使用が報告されている。国際特許出願第ＷＯ９２１０９９６号。プロブコールは、再狭窄を防ぐためにステントをコーティングするためにも使用されている（Ｋｉｍｅｔａｌ．ＣａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ２００２；５７（４）：４２４－８）。
【０００５】
ミトコンドリア病は、典型的には、多臓器に影響を及ぼす。例えば、胃腸（ＧＩ）の関与および栄養不足が一般的である。ミトコンドリア病を有する小児患者の２９％（Ｄｅｂｒａｙｅｔａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００７；１１９（４）：７２２－３３）から４８％（Ｓｋｌａｄａｌｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３；４２（８）：７０３－１０）で、ＧＩが関与していることが報告されている。主なＧＩ症状としては、持続性嘔吐、成長障害、嚥下障害を挙げることができる。嚥下困難は、しばしば十分な経口の食物摂取を阻害し、誤嚥または胸部感染をもたらし得る（Ｋｉｓｌｅｒｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０；５２（５）：４２２－３３）。ミトコンドリア病を有する成人患者の４８％が、嚥下障害を経験する（Ｒｅａｄｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｌａｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１２；４７：１０６－１１）。
【０００６】
このような神経症状を有する一部の患者では、経腸管栄養が必要となる（Ｂｒａｅｇｇｅｒｅｔａｌ．，ＪＰｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．２０１０Ｊｕｌ；５１（１）：１１０－２２）。経鼻胃管栄養は数ヶ月まで可能であり、給餌の問題が続く場合、胃瘻造設が適切な選択肢である。研究では、胃瘻造設は、臨床的進歩と生活の質の面で神経発達疾患を有する小児患者に有益であることが示されている（Ｋｉｓｌｅｒｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０；５２（５）：４２２－３３）。小児ミトコンドリア病患者の１つの研究では、患者の大部分は経腸管栄養を必要とするＧＩ症状を有し、中咽頭嚥下障害が最も一般的な適応症であり、８１％の患者で明らかであった（ＣｈｏｉａｎｄＬｅｅ，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ２０１７；７：１６９０９）。
【０００７】
ミトコンドリア病の深刻な臨床結果は、しばしば経口錠剤の投与を阻害または阻止する。結果として、開示されるプロブコールの液体製剤は、著しい医療的有用性を有し、経鼻胃、胃瘻造設、または空腸瘻造設管を介して投与することによって、プロブコールで治療することができるミトコンドリア病を有する患者の数を増加させるであろう。さらに、プロブコールの液体製剤は、幅広い体重を示す新生児（用量計算および投与方法の両方に課題を提示する）を含む小児患者へのプロブコールのより正確かつ便利な投与を可能にする。
【０００８】
眼は、ミトコンドリア病において最も頻繁に影響を受ける臓器の１つであり、外眼筋、挙筋、レンズ、網膜、または視神経に変動的に関与し得る破壊的な影響を有する（Ｈａａｓｅｔａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．２００７；１２０（６）：１３２６－３３）。多くの原発性ミトコンドリア病は、眼科的関与を有する。ミトコンドリア障害で見られる最も一般的な４つの神経眼科異常は、（ｉ）両側性視神経障害（例えば、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、Ｆｒａｓｅｒｅｔａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；５５（４）：２９９－３３４）、（ｉｉ）眼筋麻痺および下垂（例えば、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）を含む慢性進行性外眼麻痺（ＣＰＥＯ）、Ｇｒｏｎｌｕｎｄｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；９４（１）：１２１－１２７）、（ｉｉｉ）色素性網膜症（例えば、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経原性衰弱、運動失調、網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）、リー症候群、ＣＰＥＯおよびＫＳＳ（Ｇｒｏｎｌｕｎｄｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；９４（１）：１２１－１２７）、ならびに（ｉｖ）視交叉後失明（例えば、ＭＥＬＡＳ）である。ＣＰＥＯは、下垂と関連して、外眼筋の可動性を損なう複雑な障害であり、ミトコンドリア筋症の最も一般的な眼性発現である（ＳｃｈｏｓｅｒａｎｄＰｏｎｇｒａｔｚ，Ｓｔｒａｂｉｓｍｕｓ．２００６；１４（２）：１０７－１３）。ＬＨＯＮは、数日から数ヶ月にわたって逐次的な様式で両眼の急性かつ無痛性の中心視力の低下を特徴とする。
【０００９】
明らかなミトコンドリア起源であると従来考えられていなかった特定の眼科疾患は、ミトコンドリア機能の障害、酸化ストレスの増加、およびアポトーシスの増加に部分的に起因することが徐々に認識されている（ＳｃｈｒｉｅｒａｎｄＦａｌｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；２２（５）：３２５－３３１）。エネルギー需要の高い臓器として、眼は特にミトコンドリア損傷の結果を受けやすい（Ｊａｒｒｅｔｔｅｔａｌ．，ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＲｅｓ．２０１０；４４（３）：１７９－９０）。ミトコンドリア機能障害を伴う眼科障害としては、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）が挙げられる（Ｍｏｈａｍｍａｄｅｔａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；９０（９）：１３６５－１３７２、．Ｋｅｎｎｅｙｅｔａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０１０；５１（８）：４２８９－４２９７）。
【００１０】
眼病態のためのプロブコールの局所的な局所投与は、全身投与よりも特定の利点を提供する。点眼剤は、より多くの局所投与量を眼に直接送達することができ、血液脳関門を横切るプロブコールの輸送に関する全身投与の課題を緩和することができる。プロブコールは、比較的水に不溶性であり、高脂肪性の組織によって優先的に吸収されることが知られており、眼の臨床的に関連する成分による取り込みを増強することができる特性を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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