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公開番号2024119868
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-03
出願番号2024087006,2021504360
出願日2024-05-29,2019-07-22
発明の名称病態および状態の処置に使用するための、エナンチオマー的に精製されたGPERアゴニスト
出願人リネウスセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 405/04 20060101AFI20240827BHJP(有機化学)
要約【課題】病態および状態の処置に使用するための、エナンチオマー的に精製されたGPERアゴニストを提供すること。
【解決手段】本開示は、1)Gタンパク質共役型エストロゲン受容体活性を調節する、特定の結晶形態、塩、および共結晶を含む、エナンチオマー的に精製された化合物SRR G-1、またはその誘導体、2)エナンチオマー的に精製されたSRR G-1またはその誘導体を含む医薬および化粧品組成物、および3)ヒトおよび動物において、これらの受容体を介して媒介される病状および状態ならびに美容上の状態を処置または予防する方法、ならびにそれらの関連する方法を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
JPEG
2024119868000042.jpg
41
74
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの式を含む化合物またはその誘導体であって、１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンまたはその誘導体のキラル純度が、約９０％以上である、化合物またはその誘導体。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
ＸＲＰＤ分析の証拠によると結晶性であるか、ＸＲＰＤ分析の証拠によると非晶質であるか、または結晶性材料および非晶質材料の混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オン、またはその誘導体のキラル純度が、その反対のエナンチオマーを実質的に含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、から選択されるか、非晶質であるか、またはそれらの組み合わせ、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１３．９８、約１５．４４、約１９．６７、約２１．５５、および約２２．０５で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂ；ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約１０．７３、約１２．７７、約１３．４９、約１６．０９、および約２０．６０で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃ、またはそれらの組み合わせ、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、および約２１．８６で表されるＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
１－（（３ａＳ，４Ｒ，９ｂＲ）－４－（６－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３ａ，４，５，９ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｃ］キノリン－８－イル）エタン－１－オンの結晶形態が、ピークが、２θ（±０．２０）度単位において約５．７５、約９．５６、約１０．５３、約１０．８１、約１３．０２、約１４．６６、約１４．７９、約１６．２３、約１７．０３、約２０．５４、約２０．７１、約２１．２５、約２１．８６、約２４．６７、および約２８．０６で表されるＸＲＰＤパターンをさらに特徴とする結晶形態Ａ、である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
その誘導体が、塩または共結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
その誘導体が、ベンゼンスルホン酸を用いて、（１Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸を用いて、エタン－１，２－ジスルホン酸を用いて、塩酸を用いて、メタンスルホン酸を用いて、ナフタレン－２－スルホン酸を用いて、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸を用いて、硫酸を用いて、ｐ－トルエンスルホン酸を用いて、またはそれらの組み合わせを用いて形成された塩または共結晶から選択される、請求項１に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
政府の利益
本発明は、国立衛生研究所の国立癌研究所により付与された助成金番号２Ｒ４４ＣＡ２２８６９５－０２に基づく米国政府の支援によってなされたものである。米国政府は、本発明にある特定の権利を有する。
続きを表示（約 5,300 文字）【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
国際公開WO2007/19180パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の実施形態は、Ｇタンパク質共役型エストロゲン受容体（ＧＰＥＲ）のエナンチオマー的に精製されたアゴニスト、エナンチオマー的に精製された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｉｆｉｅｄ）ＳＲＲＧ－１またはその誘導体を含む医薬組成物、ならびにそれを必要としている対象において病態および状態を処置する方法、ならびにＧＰＥＲ受容体を介して媒介される病態および状態を処置する方法に関する。
エストロゲンは、体全体の複数の複雑な生理学的応答を媒介する。この応答は、受容体へのエストロゲンの結合を介して媒介される。古典的な受容体は、エストロゲンなどのステロイドに結合し、転写因子として機能する可溶性の細胞質／核タンパク質である。これらの受容体は、転写活性を媒介するエストロゲン受容体アルファおよびベータ（２つの密接に関連するタンパク質）として知られている。ＧＰＥＲは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体であり、エストロゲンにも高い親和性（Ｋ
d
約６ｎＭ）で結合し、環状アデノシン一リン酸シグナル伝達、カルシウム動員、およびホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリスリン酸産生を含む、迅速な細胞応答を媒介する。
【０００４】
発症、進行、および／または治療への応答が、ＧＰＥＲシグナル伝達の内因性および／または薬理学的活性化によって影響を受ける場合がある疾患としては、がん（がんの予防、がんの再発の予防、およびがんの進行の阻害を含み；特に黒色腫、膵臓、リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、非小細胞肺がん、乳がん、生殖および他のホルモン依存性がん、白血病、結腸がん、前立腺、膀胱がん）、子宮内膜炎、前立腺炎、多嚢胞性卵巣症候群、膀胱制御を含む生殖（泌尿生殖器）、ホルモン関連障害、聴覚障害、ほてりおよび多汗症を含む心血管疾患、高血圧、脳卒中、肥満、糖尿病、骨粗鬆症、血液疾患、血管疾患、または中でも静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症などの状態、ならびにうつ病、不眠症、不安、神経障害、多発性硬化症を含む、中枢および末梢神経系の障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、ならびに炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（シリアック病）および関連する腸の障害、が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
ＳＳＲＧ－１ジクロロメタン溶媒和物の原子変位楕円体図を示す。
結晶ａ軸に沿って見たパッキング図を示す。
結晶ｂ軸に沿って見たパッキング図を示す。
結晶ｃ軸に沿って見たパッキング図を示す。
一次元水素結合ネットワークを示す。
標識キラル中心を有するＳＲＲＧ－１を示す。
単結晶構造から生成されたＳＲＲＧ－１ジクロロメタン溶媒和物の計算によるＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ａの原子変位楕円体図を示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ａの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ａ、Ｂ、およびＣのＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ａのサーモグラムを示す。
ＳＲＲＧ－１形態ＡのＤＶＳ等温線を示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ｂの原子変位楕円体図を示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ｂの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１形態Ｂのサーモグラムを示す。
混合物ＳＲＲＧ－１形態ＢおよびＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
ＳＲＲＧ－１形態ＣのＸＲＰＤインデクシング結果を示す。
ＳＲＲＧ－１形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
ｐＨ溶解度試験（Ｉ／ＩＩ）後の残留固体のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
ｐＨ溶解度試験（ＩＩ／ＩＩ）後の残留固体のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
生体関連培地におけるＳＲＲＧ－１遊離塩基の溶解度を示す。
ＳＧＦにおける溶解度試験後のＳＲＲＧ－１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
ＦａＳＳＩＦにおける溶解度試験後のＳＲＲＧ－１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度試験後のＳＲＲＧ－１のＸＲＰＤ重ね合わせを示す。
ＳＲＲＧ－１塩のＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１ベシル酸塩形態Ａの原子変位楕円体図を示す。
ＳＲＲＧ－１ベシル酸塩形態Ａの計算による実験的ＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１ベシル酸塩形態Ａのサーモグラムを示す。
ＳＲＲＧ－１カンシル酸塩形態Ａのインデクシング結果を示す。
５～１９°（２θ）で示されるＳＲＲＧ－１カンシル酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
ＳＲＲＧ－１カンシル酸塩形態Ａのサーモグラムを示す。
ＳＲＲＧ－１ナプシル酸塩形態Ａのインデクシング結果を示す。
ＳＲＲＧ－１ナプシル酸塩形態Ａのサーモグラムを示す。
ＹＵＭＭ１．７黒色腫細胞を使用する増殖アッセイの結果を示す。このアッセイでは、細胞を、５００ｎＭのラセミ混合物（Ｇ－１）、またはＧ－１の単一エナンチオマー、すなわちＳＲＲＧ－１およびＲＳＳＧ－１により処理した。点線は開始細胞集団数を示す。ｎ＝群あたり５反復。＊はｐ＜０．０５を示す、エラーバー＝±ｓ．ｄ。
ＳＲＲＧ－１遊離塩基を投与されたラットにおけるＳＲＲＧ－１の血漿濃度を示す。
ＳＲＲＧ－１ベシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲＧ－１の血漿濃度を示す。
ＳＲＲＧ－１ナプシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲＧ－１の血漿濃度を示す。
ＳＲＲＧ－１遊離塩基、ＳＲＲＧ－１ベシル酸塩、およびＳＲＲＧ－１ナプシル酸塩を投与されたラットにおけるＳＲＲＧ－１の血漿濃度の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
本発明で使用する場合、下記の用語は示された意味を有する。
本発明の化合物、組成物および方法を説明する前に、本発明は、記載された特定のプロセス、製剤、化合物、組成物、または方法論に限定されず、これらは変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書の実施形態の範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここで説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本明細書の実施形態が先行発明のためにそのような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０００７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことにもまた留意されたい。
本発明で使用する場合、「約」という用語は、それが使用されている数のプラスまたはマイナス２０％の数値を意味する。したがって、約５０％とは、４０％～６０％の範囲を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が移行句として使用される実施形態または特許請求の範囲において、そのような実施形態はまた、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という用語で置き換えることを想定することができる。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という用語は、化合物、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求の範囲に記載された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という用語は、化合物、組成物、製剤または方法が、特定の特許請求の範囲に記載された実施形態または請求項に具体的に列挙された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味し、かつ特定の実施形態または請求項の基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさない追加の要素、ステップまたは成分を含んでもよい。例えば、明記された状態（例えば、がんおよび／または肥満）を処置する製剤または方法における唯一の活性成分は、特定の実施形態または請求項において具体的に列挙された治療薬である。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「その誘導体」という用語は、それが参照する化合物の任意の分子形態を指し、その塩、その薬学的に許容される塩、そのエステル、その遊離塩基、その溶媒和物、その水和物、そのＮ－オキシド、その包接化合物、そのプロドラッグ、その同位体（例えば、トリチウム、重水素）、それらの共結晶、および前述の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
本明細書に開示される化合物には、非対称中心が存在する。これらの中心を、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示す。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態を含むすべての立体化学的異性体形態、およびそれらの混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の調製、それに続く分離、例としてジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離または再結晶によって、クロマトグラフィー技術、すなわちキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって、または当技術分野において既知である任意の他の適切な方法によって、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当技術分野において既知の技術によって作製および分離することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、およびツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物すべてを含む。さらに、化合物は互変異性体として存在する場合があり；互変異性体すべて、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態ならびに薬学的に許容される溶媒、例として水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられている。
【００１０】
本明細書で使用する場合、「キラル純度」および「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）という用語は互換性があり、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差の測定値を指す場合があり、ほとんどの場合、百分率として表される。％エナンチオマー過剰率は、式：
％ｅｅ＝｜Ａ－Ｂ｜×１００
（式中、ＡおよびＢは、Ａ＋Ｂ＝１となる混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル分率である。）により決定してもよい。ラセミ混合物のエナンチオマー過剰率は０％であるが、完全に純粋な単一のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率は１００％である。一例として、Ｒ異性体が７０％、Ｓが３０％の試料では、エナンチオマー過剰率は４０％になる。これはまた、４０％の純粋なＲと６０％のラセミ混合物（これは、全体の組成に３０％のＲと３０％のＳとを与える）との混合物と考えることができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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