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公開番号2024059654
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-05-01
出願番号2024015111,2020544996
出願日2024-02-02,2018-11-13
発明の名称生体分子の安定剤としての中性のグリコシル化されたアミド及びジアニオン性のグルクロン酸化された酸
出願人エクストレモチェム・エルディーエー.,EXTREMOCHEM,LDA.
代理人弁理士法人鈴榮特許綜合事務所
主分類C07H 7/033 20060101AFI20240423BHJP(有機化学)
要約【課題】pH及び熱ストレスの存在下で、生体分子を安定化させるのに有用な化合物を提供する。
【解決手段】下記の構造
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(式中、R¹は、H、場合により置換されたアルキル、又はCONH₂であり、mは0、1又は2であり、前記場合により置換されたアルキルは、C₁-C₄アルキル又はC₁-C₄ヒドロキシアルキルである)を有する化合物とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記の構造を有する化合物又はその塩であって、
JPEG
2024059654000065.jpg
23
170
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＮＨ
２
、ＣＯ
２
Ｈ、ＣＯ
２
－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
Ａは、ＮＲ
３
Ｒ
４
又はＯＲ
５
であり、
Ｒ
３
及びＲ
４
の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
５
は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで、
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ
１
は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々がＨで、かつ、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものであり、
Ｘがグルコシル又はマンノシル、ｍが０、Ｒ
１
又はＲ
２
の一方が－アルキル－ＯＨで他方が－Ｈ、かつ、Ａが－ＮＨ
２
の場合、前記化合物はβ－アノマーである）
化合物又はその塩。
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
下記の構造
JPEG
2024059654000066.jpg
24
170
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＮＨ
２
又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
３
及びＲ
４
の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ここで、Ｘがグルコシルの場合、Ｒ
１
は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の構造
JPEG
2024059654000067.jpg
23
170
（式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
３
及びＲ
４
の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ここで、Ｘがグルコシルの場合、Ｒ
１
は場合により置換されたアルキルである）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがグルコシル、マンノシル又はガラクトシルである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ及びＺの各々がＨである、請求項２～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々がＨであるか、Ｒ
１
がＣＨ
３
でありかつＲ
２
がＨであるか、Ｒ
１
がＣＯＮＨ
２
でありかつＲ
２
がＨであるか、又はＲ
１
がＣＯ
２
ＣＨ
３
でありかつＲ
２
がＨである、請求項２～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
３
及びＲ
４
の各々がＨである、請求項２～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造
JPEG
2024059654000068.jpg
34
170
（式中、Ｒ
１
は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ
２
であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
下記の構造
JPEG
2024059654000069.jpg
36
170
（式中、Ｒ
１
は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ
２
であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の構造
JPEG
2024059654000070.jpg
36
170
（式中、Ｒ
１
は、Ｈ、場合により置換されたアルキル又はＣＯＮＨ
２
であり、ｍは０、１又は２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１１月１３日に出願された米国仮出願第６２／５８５，３４１号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
本願全体を通して、特定の刊行物は括弧内に参照されている。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前にある。本発明が関連する最新技術をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示全体を参照により本出願に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質及び他の生体分子は、変性及び凝集、並びにその他の有害な化学的及び物理的修飾により、ｐＨ及び熱ストレスにさらされると劣化する（Chang et al. 2010; Ueda et al. 2001）。このようなｐＨ及び熱ストレスは、生体分子の処理、調合、又は保管の間に発生する可能性がある。治療的用途を有する生体分子の場合、分解が収量の低下及び活性の喪失を生じさせる。
【０００４】
加熱や凍結乾燥などの物理的ストレスは、本来の構造の喪失、ひいては生体分子の活性の喪失を生じさせる可能性がある。低ｐＨ又は高ｐＨなどの化学的ストレスもまた、生体分子の構造を劣化させ、生体分子の凝集、ミスフォールディング、又は沈殿を生じさせる（Chang et al. 2010）。治療用の生体分子については、特定の薬物放出ニーズのために一部の製剤は低ｐＨ又は高ｐＨを必要とするが、そのようなｐＨ条件はまた、治療効果のある分子の安定性、ひいては有効期間にも悪影響を与える可能性もある。生体分子が治療活性を有する場合、生体分子の安定化は特に重要であり、その結果、その活性は経時的に減少しない。
【０００５】
特定の炭水化物は、不利な温度やその他のストレスにさらされた生体分子を安定させることが示されている（Ueda et al. 2001；Kaushik et al. 2003；Singer at al. 1998；Lin et al. 1996；Jain et al. 2009；Andya et al. 2003及びKhan et al. 2010）。１つの例はトレハロースであり、これは、α、α－１，１－グリコシド結合によって連結されたグルコースの二糖であり、長期間の乾燥と飢餓に耐える細菌、酵母、真菌、植物、及び昆虫などの多くの生物に蓄積する。いくつかの細菌では、浸透圧ストレスに対する応答としてトレハロースが合成される（Reed et al. 1986）。
【０００６】
トレハロースは、アバスチン、ハーセプチン、ルセンティス、及びリツキサンなどのいくつかの生物医薬品における賦形剤として使用されている（Ohtak et al. 2011）。いくつかのタンパク質及び組換えタンパク質へのトレハロースの添加は、それらの融解温度（Ｔｍ）の上昇からわかるように、それらの安定性を増加させる（Kaushik et al. 2003；Lin et al. 1996；Singer et al. 1998；Ueda et al. 2001）。トレハロースの熱安定効果についての理論の１つは、トレハロースをタンパク質の溶液に添加すると、これは媒体の表面張力が増加させ、タンパク質の水和の上昇をもたらし、ひいては分解に対するタンパク質安定性を増加させるというものである。このような化合物は、折りたたまれていない状態の自由エネルギーを上昇させることにより、平衡をネイティブに折りたたまれた立体配座にシフトすると理解できる（Khan et al. 2010；Rajan et al. 2011）。
【０００７】
トレハロース及びサッカロースは、組換えモノクローナル抗体の凍結乾燥製剤における安定剤として研究されてきた。（Andya et al. 2003）乾燥製剤におけるトレハロースの安定化効果の１つの理論は、トレハロースがタンパク質表面と相互作用し、化学的及び物理的修飾に抵抗しながら生体分子の構造を維持する水の代替物として機能するというものである（Kaushik et al. 2003）。サッカロースはまた、タンパク質を熱分解から安定させることも示されている（Lee et al. 1981）。ポリアミド糖（ＰＡＳ）は、リゾチームを脱水及び凍結ストレスに対して安定化させることが示されている（Stidham et al. 2014）。
【０００８】
ｐＨストレス下での生体分子の安定化は依然として課題である。特定の課題は、熱ストレスとｐＨストレスを組み合わせた状態での生体分子の安定化である。熱ストレスが存在する場合を含む、低ｐＨ又は高ｐＨでの生体分子の分解を防ぐ新しい安定剤が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、下記の構造を有する化合物又はその塩を提供し、
JPEG
2024059654000001.jpg
21
170
式中、
Ｘは、グルコシル、マンノシル、ガラクトシル、アロシル、アルトロシル、グロシル、イドシル及びタロシルからなる群より選択されるヘキソシル基、又は、グルクロン酸、マンヌロン酸、ガラクツロン酸、アルロン酸、アルトルロン酸、グルロン酸、イズロン酸及びタルロン酸からなる群より選択されるウロン酸基、又は、グルクロンアミド、マンヌロンアミド、ガラクツロンアミド、アルロンアミド、アルトルロンアミド、グルロンアミド、イズロンアミド及びタルロンアミドからなる群より選択されるウロン酸アミド基であり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＣＯＮＨ
２
、ＣＯ
２
Ｈ、ＣＯ
２
－アルキル、又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
ｍは０、１、又は２であり、
Ａ＝ＮＲ
３
Ｒ
４
又はＯＲ
５
であり、
ここで
Ｒ
３
及びＲ
４
の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル又は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
５
は、独立して、Ｈ又は場合により置換されたアルキルであり、
ここで
Ｘがグルコシルの場合、Ｒ
１
は場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ
１
及びＲ
２
の各々がＨであり、ｍが０の場合、Ｘはグルクロン酸以外のものである。
【００１０】
本発明はまた、生体分子及び本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物、並びに生体分子を本発明の化合物の有効量で処理することを含み、それによって生体分子を安定させることを可能にすることを含む、生体分子を安定化させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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