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公開番号2024010532
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-01-24
出願番号2022111915
出願日2022-07-12
発明の名称化合物またはその塩
出願人味の素株式会社
代理人弁理士法人酒井国際特許事務所
主分類C07C 327/32 20060101AFI20240117BHJP(有機化学)
要約【課題】抗体に対する親和性物質との反応性に優れる化合物中間体を提供すること。
【解決手段】下記式(1):
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〔式中、Fは、フッ素原子を示し、Oは、酸素原子を示し、Wは、酸素原子または硫黄原子を示し、L₁は、第1リンカーを示し、L₂は、生体直交性官能基またはそれを含む基を有していてもよい第2リンカーを示し、L₁またはL₂のいずれか一方は、C=W中の炭素原子に対する隣接原子として、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を有し、Xは、脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（１）：
JPEG
2024010532000051.jpg
42
170
〔式中、
Ｆは、フッ素原子を示し、
Ｏは、酸素原子を示し、
Ｗは、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｌ
１
は、第１リンカーを示し、
Ｌ
２
は、生体直交性官能基またはそれを含む基を有していてもよい第２リンカーを示し、
Ｌ
１
またはＬ
２
のいずれか一方は、Ｃ＝Ｗ中の炭素原子に対する隣接原子として、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を有し、
Ｘは、脱離基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）：
JPEG
2024010532000052.jpg
42
170
〔式中、
Ｆは、フッ素原子を示し、
Ｏは、酸素原子を示し、
Ｗは、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｌ
１
およびＬ
２
’は、それぞれ独立して、置換されていてもよい２価の基を示し、
Ｓは、硫黄原子を示し、
Ｘは、脱離基を示す。〕で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｌ
１
およびＬ
２
’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレンを示す、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｌ
１
が、置換されていてもよい炭素原子数１または２個のアルキレンを示す、請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｌ
２
’が、置換されていてもよい炭素原子数１～５個のアルキレンを示す、請求項３または４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（１ｂ）：
JPEG
2024010532000053.jpg
42
170
〔式中、
Ｆは、フッ素原子を示し、
Ｏは、酸素原子を示し、
Ｗは、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｌ
１
’は、置換されていてもよい２価の基を示し、
Ｌ
２
は、生体直交性官能基またはそれを含む基を有する置換されていてもよい２価の基を示し、
Ｓは、硫黄原子を示し、
Ｘは、脱離基を示す。〕で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｌ
１
’が、置換されていてもよい２価の基（ここで、Ｌ
１
’に隣接する炭素原子および硫黄原子を連結する主鎖を構成する原子数は１～５個である）を示す、請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
主鎖を構成する原子が、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｌ
２
が、生体直交性官能基またはそれを含む基を有する置換されていてもよい炭素原子数１～５個のアルキレンを示す、請求項６～８のいずれか一項記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記式（１ｂ）で表される化合物が、下記式（１ｂ’）：
JPEG
2024010532000054.jpg
42
170
〔式中、
Ｆは、フッ素原子を示し、
Ｏは、酸素原子を示し、
Ｗは、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｌ
１
’は、置換されていてもよい２価の基（ここで、Ｌ
１
’に隣接する炭素原子および硫黄原子を連結する主鎖を構成する原子数は１～５個であり、かつ、主鎖を構成する原子が、炭素原子、または炭素原子および窒素原子の組み合わせである）を示し、
Ｌ
２
’は、置換されていてもよい炭素原子数２～５個のアルキレンを示し、
Ｓは、硫黄原子を示し、
Ｂは、生体直交性官能基またはそれを含む基を示し、
Ｒは、水素原子または置換基を示し、
Ｘは、脱離基を示す。〕で表される、請求項６記載の化合物またはその塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物またはその塩に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、抗体薬物複合体（ＡｎｔｉｂｏｄｙＤｒｕｇＣｏｎｊｕｇａｔｅ：ＡＤＣ）の研究開発が盛んに行われている。ＡＤＣはその名の通り、抗体に薬物（例、抗がん剤）をコンジュゲーションした薬剤であり、がん細胞などに対して直接的な殺細胞活性を有する。代表的なＡＤＣとしては、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅ社およびＲｏｃｈｅ社が共同開発したＴ－ＤＭ１（商品名：カドサイラ（登録商標））がある。
【０００３】
Ｔ－ＤＭ１を始めとするＡＤＣは、開発当初からその不均一性が問題となっている。例えば、抗体中に７０～８０程度あるリジン残基に対して、低分子薬物をランダムに反応させているため、薬物抗体比（ＤｒｕｇＡｎｔｉｂｏｄｙＲａｔｉｏ：ＤＡＲ）やコンジュゲーション位置が一定ではない。通常このようなランダムコンジュゲーション法になるとＤＡＲが０～８の範囲となり、薬物の結合数が異なる複数の抗体薬剤が生じることが分かっている。近年ＡＤＣの薬物の結合数および結合位置を変化させると、体内動態や薬物の放出速度、効果が変化することが報告されている。これらのことから次世代型ＡＤＣではコンジュゲーションする薬物の個数と位置を制御することが求められている。個数および位置が一定であると、期待通りのｅｆｆｉｃａｃｙ、コンジュゲーション薬剤のバリエーション、ロット差いわゆるレギュレーションの問題が解決すると考えられている。
【０００４】
抗体の位置選択的修飾法は世界中で研究されているが、そのほとんどが遺伝子工学的手法もしくは酵素を用いた修飾法である。遺伝子工学的修飾法に関しては、位置選択性、個数選択性は制御できるものの、抗体自体の発現効率が低下（ＡＤＣを調製する際の総収率が低下）するなどの問題が指摘されている。また、抗体発現系の構築などに長い年月を要することが問題となっている。
【０００５】
最近、化学合成的手法により抗体の位置選択的な修飾を可能にするＣ－ＣＡＰ（ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｎｊｕｇａｔｉｏｎｂｙＡｆｆｉｎｉｔｙＰｅｐｔｉｄｅ）法が開発された（特許文献１）。本方法は、親和性ペプチド（ＡｆｆｉｎｉｔｙＰｅｐｔｉｄｅ）に対してＮＨＳ活性化エステルおよび薬物が連結されたペプチド試薬を抗体と反応させることにより、抗体の位置選択的な修飾に成功している。しかし、本方法により作製されるＡＤＣは、抗体と薬物がペプチド部分を含むリンカーを介して結合している。ペプチド部分は、潜在的な免疫原性を有し、また血中で加水分解され易い。したがって、本方法により作製されるＡＤＣは、リンカー中にペプチド部分を含む点で改善の余地がある。
【０００６】
上記Ｃ－ＣＡＰ法の改良方法として、親和性ペプチドを含む所定の化合物を用いる化学合成的手法により、ペプチド部分をリンカーとして含まない、機能性物質（例、薬物）を位置選択的に有する抗体を調製できる技術が報告されている（特許文献２～５）。これらの技術によれば、（Ａ）（ａ）抗体に対する親和性物質、（ｂ）切断性部分（切断により生体直交性官能基を生成してもよい。切断により生体直交性官能基を生成できる切断性部分としては、例えば、切断によりチオール基を生成できるチオエステル結合が挙げられる）、および（ｃ）抗体に対する反応性基、ならびに（ｄ）必要に応じて生体直交性官能基を含む化合物またはその塩を抗体と反応させて、（Ｂ）（ａ）抗体に対する親和性物質、および（ｂ）切断性部分、ならびに（ｄ）必要に応じて生体直交性官能基を含む抗体中間体またはその塩を生成すること、（Ｂ）抗体中間体またはその塩における切断性部分を切断して、（Ｃ）生体直交性官能基を含む抗体誘導体またはその塩を生成すること、ならび
に（Ｃ）生体直交性官能基を含む抗体誘導体またはその塩を機能性物質と反応させて、（Ｄ）抗体および機能性物質のコンジュゲートまたはその塩を生成することができる（特許文献２～５。特に図１、２を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０１６／１８６２０６号
国際公開第２０１８／１９９３３７号
国際公開第２０１９／２４０２８７号
国際公開第２０１９／２４０２８８号
国際公開第２０２０／０９０９７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した（Ａ）の化合物の作製のためには、（Ａ’）（ａ’）抗体に対する親和性物質に対する反応性基、（ｂ）切断性部分（切断により生体直交性官能基を生成してもよい）、および（ｃ）抗体に対する反応性基、ならびに（ｄ）必要に応じて生体直交性官能基を含む化合物中間体またはその塩を、抗体に対する親和性物質と反応させる必要がある。よって、本発明の目的は、抗体に対する親和性物質との反応性に優れる化合物中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物またはその塩が、抗体に対する親和性物質との反応性に優れるため、上記（Ａ）の化合物またはその塩の作製のための化合物中間体として有用であることを見出した。本発明者らはまた、上記（Ａ）の化合物またはその塩として、式（２）で表される化合物またはその塩を生成できること、よって、式（１）および（２）で表される化合物またはその塩の提供により、上記のような抗体中間体またはその塩、生体直交性官能基を含む抗体誘導体またはその塩、ならびに抗体および機能性物質のコンジュゲートまたはその塩を作製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕式（１）で表される化合物またはその塩。
〔２〕式（１）で表される化合物が、式（１ａ）で表される、〔１〕の化合物またはその塩。
〔３〕Ｌ
１
およびＬ
２
’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレンを示す、〔２〕の化合物またはその塩。
〔４〕Ｌ
１
が、置換されていてもよい炭素原子数１または２個のアルキレンを示す、〔３〕の化合物またはその塩。
〔５〕Ｌ
２
’が、置換されていてもよい炭素原子数１～５個のアルキレンを示す、〔３〕または〔４〕の化合物またはその塩。
〔６〕式（１）で表される化合物が、式（１ｂ）で表される、〔１〕の化合物またはその塩。
〔７〕Ｌ
１
’が、置換されていてもよい２価の基（ここで、Ｌ
１
’に隣接する炭素原子および硫黄原子を連結する主鎖を構成する原子数は１～５個である）を示す、〔６〕の化合物またはその塩。
〔８〕主鎖を構成する原子が、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、〔７〕の化合物またはその塩。
〔９〕Ｌ
２
が、生体直交性官能基またはそれを含む基を有する置換されていてもよい炭素原子数１～５個のアルキレンを示す、〔６〕～〔８〕のいずれかの化合物またはその塩。
〔１０〕式（１ｂ）で表される化合物が、式（１ｂ’）で表される、〔６〕の化合物またはその塩。
〔１１〕式（２ａ）で表される化合物またはその塩。
〔１２〕式（２ｂ）で表される化合物またはその塩。
〔１３〕式（２ｂ）で表される化合物が、式（２ｂ’）で表される、〔１２〕の化合物またはその塩。
〔１４〕式（２）で表される化合物またはその塩を含む、抗体の誘導体化試薬。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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