特許ウォッチ

公開番号2024027198
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-01
出願番号2021001879
出願日2021-01-08
発明の名称ペプチドの製造方法
出願人日産化学株式会社
代理人
主分類C07K 1/02 20060101AFI20240222BHJP(有機化学)
要約【課題】遺伝性血管性浮腫(HAE)の急性発作治療薬として有用であるペプチド化合物の、工業的に適した新規な製造方法を提供する。
【解決手段】以下の化合物(13)
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024027198000073.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">42</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">50</com:WidthMeasure> </com:Image>
(式中、P₁は保護基を表す。)を出発物質とし、N末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、ペプチド化合物又はその塩の製造方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化合物（１３）
TIFF
2024027198000047.tif
42
50
（式中、Ｐ
１
は保護基を表す。）
を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）
TIFF
2024027198000048.tif
48
115
又はその塩の製造方法。
続きを表示（約 2,700 文字）【請求項２】
化合物（１３）を、縮合剤の存在下、化合物（１１）
TIFF
2024027198000049.tif
46
52
と反応させ化合物（１４）
TIFF
2024027198000050.tif
60
87
（式中、Ｐ
１
は保護基を表す。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１６）
TIFF
2024027198000051.tif
37
38
（式中、Ｐ
２
は保護基を表す。）
と反応させ化合物（１７）
TIFF
2024027198000052.tif
61
100
（式中、Ｐ
１
及びＰ
２
は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（８）
TIFF
2024027198000053.tif
49
80
（式中、Ｐ
３
は保護基又は水素原子を表し、Ｐ
４
はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）
と反応させ化合物（１９）
TIFF
2024027198000054.tif
61
153
（式中、Ｐ
１
、Ｐ
２
、Ｐ
３
及びＰ
４
は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１２’）
TIFF
2024027198000055.tif
46
60
（式中、Ｐ
１ａ
は保護基を表す。）
と反応させ化合物（２１）
TIFF
2024027198000056.tif
48
116
（式中、Ｐ
１
、Ｐ
１ａ
、Ｐ
２
及びＰ
３
は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（２３）
TIFF
2024027198000057.tif
46
61
（式中、Ｐ
１ｂ
は保護基を表す。）
と反応させ化合物（２４）
TIFF
2024027198000058.tif
47
128
（式中、Ｐ
１
、Ｐ
１ａ
【請求項３】
Ｐ
３
がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ
３
がｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
化合物（８）が下記工程１）乃至９）で得られる化合物である、請求項２に記載の製造方法。
１）化合物（２）
TIFF
2024027198000059.tif
31
36
（式中、Ｐ
４
はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）と活性化剤を混合する工程。
２）化合物（３）
TIFF
2024027198000060.tif
35
37
（式中、Ｐ
３
は保護基又は水素原子を表す。）とシリル化剤を混合する工程。
３）工程１）で得られた生成物と工程２）で得られた生成物とを混合し、化合物（４）
TIFF
2024027198000061.tif
36
44
（式中、Ｐ
４
は前記と同様であり、Ｐ
３
は保護基又は水素原子を表す。）
を得る工程。
４）工程３）で得られた化合物（４）と活性化剤を混合する工程。
５）化合物（５）
TIFF
2024027198000062.tif
17
43
とシリル化剤を混合する工程。
６）工程４）で得られた生成物と工程５）で得られた生成物とを混合し、化合物（６）
TIFF
2024027198000063.tif
35
59
（式中、Ｐ
３
及びＰ
４
は前記と同様である。）
を得る工程。
７）工程６）で得られた化合物（６）と活性化剤を混合する工程。
８）化合物（７）
TIFF
2024027198000064.tif
30
34
とシリル化剤を混合する工程。
９）工程７）で得られた生成物と工程８）で得られた生成物とを混合し、化合物（８）を得る工程。
【請求項６】
化合物（３）におけるＰ
３
が水素原子である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
化合物（４）及び（６）におけるＰ
３
がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項８】
化合物（４）及び（６）におけるＰ
３
がｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項９】
工程２）、４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はＮ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミドである、請求項５又は６に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程２）で使用するシリル化剤がｔ－ブチルジメチルシリルクロリド又はＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドであり、工程４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項５又は６に記載の製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドの製造方法に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
式（１）で表されるペプチド（化合物（１））の酢酸塩は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の急性発作治療薬として有用である（特許文献１）。
【０００３】
式（１）
TIFF
2024027198000001.tif
67
120
【０００４】
化合物（１）の製造方法としては、複数の固相合成法が知られており（例えば、特許文献２）、さらに３つのフラグメントを用いた液相合成法が知られている（特許文献１）。
また、ペプチド結合を形成した後、Ｃ末端カルボン酸がフリーのペプチドが得られる合成法が知られている（特許文献３）。さらに、Ｃ末端カルボン酸を２－（トリメチルシリル）エチル基で保護し、Ｎ末端方向にペプチドを伸長させる方法が知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１８／００７９３０号
米国特許第５６４８３３３号
国際公開第２０２０／１８９６２１号
【非特許文献】
【０００６】
テトラへドロンレターズ、２００４年、４５巻、３５８５－３５８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、化合物（１）の新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
固相合成法は、過剰の試薬や大量の溶媒を使用するため、工業的な生産には不向きである。また、特許文献１に記載の液相合成法では、各フラグメントを合成する際、Ｃ末端側のカルボン酸保護基を選択的に脱離させる工程が多数あり、それらの脱保護工程では、重金属であるパラジウムを使用している。医薬品製造の観点から、重金属の使用量は低減することが望ましい。
本発明者らは鋭意検討した結果、Ｃ末端カルボン酸保護基の着脱を減らした、効率的な化合物（１）の新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
【０００９】
［１］
化合物（１３）
TIFF
2024027198000002.tif
42
50
（式中、Ｐ
１
は保護基を表す。）
を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）
TIFF
2024027198000003.tif
47
115
又はその塩の製造方法。
［２］
化合物（１３）を、縮合剤の存在下、化合物（１１）
TIFF
2024027198000004.tif
46
52
と反応させ化合物（１４）
TIFF
2024027198000005.tif
60
87
（式中、Ｐ
１
は保護基を表す。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１６）
TIFF
2024027198000006.tif
37
38
（式中、Ｐ
２
は保護基を表す。）
と反応させ化合物（１７）
TIFF
2024027198000007.tif
61
100
（式中、Ｐ
１
及びＰ
２
は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（８）
TIFF
2024027198000008.tif
49
80
（式中、Ｐ
３
は保護基又は水素原子を表し、Ｐ
４
はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）
と反応させ化合物（１９）
TIFF
2024027198000009.tif
61
153
（式中、Ｐ
１
、Ｐ
２
、Ｐ
３
及びＰ
４
は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１２’）
TIFF
2024027198000010.tif
46
60
（式中、Ｐ
１ａ
は保護基を表す。）
と反応させ化合物（２１）
TIFF
2024027198000011.tif
48
116
（式中、Ｐ
１
、Ｐ
１ａ
、Ｐ
２
及びＰ
３
は前記と同様である。）
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、医薬品として有用な化合物（１）を効率的に得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許