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公開番号2024027198
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-01
出願番号2021001879
出願日2021-01-08
発明の名称ペプチドの製造方法
出願人日産化学株式会社
代理人
主分類C07K 1/02 20060101AFI20240222BHJP(有機化学)
要約【課題】遺伝性血管性浮腫(HAE)の急性発作治療薬として有用であるペプチド化合物の、工業的に適した新規な製造方法を提供する。
【解決手段】以下の化合物(13)
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2024027198000073.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">42</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">50</com:WidthMeasure> </com:Image>
(式中、P1は保護基を表す。)を出発物質とし、N末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、ペプチド化合物又はその塩の製造方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項1】
化合物(13)
TIFF
2024027198000047.tif
42
50
(式中、P

は保護基を表す。)
を出発物質とし、N末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物(1)
TIFF
2024027198000048.tif
48
115
又はその塩の製造方法。
続きを表示(約 2,700 文字)【請求項2】
化合物(13)を、縮合剤の存在下、化合物(11)
TIFF
2024027198000049.tif
46
52
と反応させ化合物(14)
TIFF
2024027198000050.tif
60
87
(式中、P

は保護基を表す。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(16)
TIFF
2024027198000051.tif
37
38
(式中、P

は保護基を表す。)
と反応させ化合物(17)
TIFF
2024027198000052.tif
61
100
(式中、P

及びP

は前記と同様である。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(8)
TIFF
2024027198000053.tif
49
80
(式中、P

は保護基又は水素原子を表し、P

はCbz基又はFmoc基を表す。)
と反応させ化合物(19)
TIFF
2024027198000054.tif
61
153
(式中、P

、P

、P

及びP

は前記と同様である。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(12’)
TIFF
2024027198000055.tif
46
60
(式中、P
1a
は保護基を表す。)
と反応させ化合物(21)
TIFF
2024027198000056.tif
48
116
(式中、P

、P
1a
、P

及びP

は前記と同様である。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(23)
TIFF
2024027198000057.tif
46
61
(式中、P
1b
は保護基を表す。)
と反応させ化合物(24)
TIFF
2024027198000058.tif
47
128
(式中、P

、P
1a
【請求項3】


がt-ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項2に記載の製造方法。
【請求項4】


がt-ブチルジメチルシリル基である、請求項2に記載の製造方法。
【請求項5】
化合物(8)が下記工程1)乃至9)で得られる化合物である、請求項2に記載の製造方法。
1)化合物(2)
TIFF
2024027198000059.tif
31
36
(式中、P

はCbz基又はFmoc基を表す。)と活性化剤を混合する工程。
2)化合物(3)
TIFF
2024027198000060.tif
35
37
(式中、P

は保護基又は水素原子を表す。)とシリル化剤を混合する工程。
3)工程1)で得られた生成物と工程2)で得られた生成物とを混合し、化合物(4)
TIFF
2024027198000061.tif
36
44
(式中、P

は前記と同様であり、P

は保護基又は水素原子を表す。)
を得る工程。
4)工程3)で得られた化合物(4)と活性化剤を混合する工程。
5)化合物(5)
TIFF
2024027198000062.tif
17
43
とシリル化剤を混合する工程。
6)工程4)で得られた生成物と工程5)で得られた生成物とを混合し、化合物(6)
TIFF
2024027198000063.tif
35
59
(式中、P

及びP

は前記と同様である。)
を得る工程。
7)工程6)で得られた化合物(6)と活性化剤を混合する工程。
8)化合物(7)
TIFF
2024027198000064.tif
30
34
とシリル化剤を混合する工程。
9)工程7)で得られた生成物と工程8)で得られた生成物とを混合し、化合物(8)を得る工程。
【請求項6】
化合物(3)におけるP

が水素原子である、請求項5に記載の製造方法。
【請求項7】
化合物(4)及び(6)におけるP

がt-ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項5又は6に記載の製造方法。
【請求項8】
化合物(4)及び(6)におけるP

がt-ブチルジメチルシリル基である、請求項5又は6に記載の製造方法。
【請求項9】
工程2)、4)、6)及び8)で使用するシリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、t-ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はN-(t-ブチルジメチルシリル)-N-メチルトリフルオロアセトアミドである、請求項5又は6に記載の製造方法。
【請求項10】
工程2)で使用するシリル化剤がt-ブチルジメチルシリルクロリド又はN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドであり、工程4)、6)及び8)で使用するシリル化剤がN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドである、請求項5又は6に記載の製造方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
本発明は、ペプチドの製造方法に関する。
続きを表示(約 2,200 文字)【背景技術】
【0002】
式(1)で表されるペプチド(化合物(1))の酢酸塩は、遺伝性血管性浮腫(HAE)の急性発作治療薬として有用である(特許文献1)。
【0003】
式(1)
TIFF
2024027198000001.tif
67
120
【0004】
化合物(1)の製造方法としては、複数の固相合成法が知られており(例えば、特許文献2)、さらに3つのフラグメントを用いた液相合成法が知られている(特許文献1)。
また、ペプチド結合を形成した後、C末端カルボン酸がフリーのペプチドが得られる合成法が知られている(特許文献3)。さらに、C末端カルボン酸を2-(トリメチルシリル)エチル基で保護し、N末端方向にペプチドを伸長させる方法が知られている(非特許文献1)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
国際公開第2018/007930号
米国特許第5648333号
国際公開第2020/189621号
【非特許文献】
【0006】
テトラへドロン レターズ、2004年、45巻、3585-3588頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、化合物(1)の新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
固相合成法は、過剰の試薬や大量の溶媒を使用するため、工業的な生産には不向きである。また、特許文献1に記載の液相合成法では、各フラグメントを合成する際、C末端側のカルボン酸保護基を選択的に脱離させる工程が多数あり、それらの脱保護工程では、重金属であるパラジウムを使用している。医薬品製造の観点から、重金属の使用量は低減することが望ましい。
本発明者らは鋭意検討した結果、C末端カルボン酸保護基の着脱を減らした、効率的な化合物(1)の新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
【0009】
[1]
化合物(13)
TIFF
2024027198000002.tif
42
50
(式中、P

は保護基を表す。)
を出発物質とし、N末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物(1)
TIFF
2024027198000003.tif
47
115
又はその塩の製造方法。
[2]
化合物(13)を、縮合剤の存在下、化合物(11)
TIFF
2024027198000004.tif
46
52
と反応させ化合物(14)
TIFF
2024027198000005.tif
60
87
(式中、P

は保護基を表す。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(16)
TIFF
2024027198000006.tif
37
38
(式中、P

は保護基を表す。)
と反応させ化合物(17)
TIFF
2024027198000007.tif
61
100
(式中、P

及びP

は前記と同様である。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(8)
TIFF
2024027198000008.tif
49
80
(式中、P

は保護基又は水素原子を表し、P

はCbz基又はFmoc基を表す。)
と反応させ化合物(19)
TIFF
2024027198000009.tif
61
153
(式中、P

、P

、P

及びP

は前記と同様である。)
へ誘導し、
さらにN末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物(12’)
TIFF
2024027198000010.tif
46
60
(式中、P
1a
は保護基を表す。)
と反応させ化合物(21)
TIFF
2024027198000011.tif
48
116
(式中、P

、P
1a
、P

及びP

は前記と同様である。)
【発明の効果】
【0010】
本発明により、医薬品として有用な化合物(1)を効率的に得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
(【0011】以降は省略されています)

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