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公開番号2024052082
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-11
出願番号2022158547
出願日2022-09-30
発明の名称PD-1及び/又はPD-L1の結合剤
出願人静岡県,一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/5025 20060101AFI20240404BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】PD-1及び/又はPD-L1に対して結合作用を示し、PD-1及び/又はPD-L1の阻害剤、医薬、特に抗腫瘍剤として有用な低分子化合物の提供。
【解決手段】下記式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、PD-1及び/又はPD-L1の結合剤。
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式(I)中、R¹¹は、置換若しくは非置換のアルキル基等であり、R¹²は、ハロゲン原子、又は置換若しくは非置換のヘテロシクリル基等であり、実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000192.tif
38
67
式（Ｉ）中、
Ｒ
１１
は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、からなる群から選択され、
Ｒ
１２
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びニトロ基、からなる群から選択され、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
下記式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項１に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000193.tif
39
72
式（Ｉ）中、Ｒ
１１
及びＲ
１２
は、前記と同じ意味を表す。
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項２に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000194.tif
45
78
式（Ｉｂ）中、Ｒ
１２
は、前記と同じ意味を表す。
【請求項４】
下記式（Ｉｃ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項３に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000195.tif
47
102
式（Ｉｃ）中、
Ｒ
１３
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、及び下記式（ｉ）で表される基、からなる群から選択され、
ｎ
１
は０～４のいずれかの整数であり、ｎ
１
が２以上のとき、Ｒ
１３
は互いに同じでも異なっていてもよく、２つのＲ
１３
が結合して環を形成していてもよく、
TIFF
2024052082000196.tif
27
67
式（ｉ）中、
Ｘ
１
は、Ｏ又はＳであり、
Ｙ
１
は、単結合、置換若しくは非置換のＮＨ、又はＯであり、
Ｚ
１
は、置換若しくは非置換のＣＨ
２
であり、
ｎ
２
は、０～８のいずれかの整数であり、ｎ
２
が２以上のとき、Ｚ
１
は互いに同じでも異なっていてもよく、
Ｒ
１４
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びニトロ基、からなる群から選択され、
Ｒ
１４
はＲ
１２
のいずれかの原子と結合して環を形成していてもよく、
波線は結合部を表す。
【請求項５】
下記式（Ｉｄ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項４に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000197.tif
44
103
式（Ｉｄ）中、Ｒ
１３
は、前記と同じ意味を表す。
【請求項６】
式（Ｉｄ）中、
Ｒ
１３
が、置換若しくは非置換のアリール基、又は式（ｉ）で表される基であり、
式（ｉ）中、
Ｘ
１
が、Ｏであり、
Ｙ
１
が、置換若しくは非置換のＮＨ、又はＯであり、
Ｚ
１
が、ＣＨ
２
であり、
ｎ
２
が、０～６のいずれかの整数であり、
Ｒ
１４
が、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、及びヒドロキシ基、からなる群から選択される、
請求項５に記載の結合剤。
【請求項７】
下記式のいずれかで表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項１に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000198.tif
214
143
TIFF
2024052082000199.tif
220
133
TIFF
2024052082000200.tif
216
133
TIFF
2024052082000201.tif
214
135
TIFF
2024052082000202.tif
214
132
TIFF
2024052082000203.tif
215
133
TIFF
2024052082000204.tif
152
134
【請求項８】
ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤である、請求項１～７のいずれかに記載の結合剤。
【請求項９】
請求項８に記載の結合剤を含む、医薬。
【請求項１０】
抗腫瘍剤である、請求項９に記載の医薬。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、プログラム細胞死１（Programmed cell death 1；ＰＤ－１）及び／又はプログラム細胞死リガンド１（Programmed cell death ligand 1；ＰＤ－Ｌ１）の結合剤に関する。本発明の結合剤は、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、医薬、特には抗腫瘍剤として使用することができる。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ＰＤ－１（別名：ＣＤ２７９）は細胞傷害性Ｔ細胞上に発現する免疫チェックポイント受容体であり、通常抗原提示細胞の表面に発現するＰＤ－Ｌ１（別名：ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１）又はＰＤ－Ｌ２（別名：ＣＤ２７３、Ｂ７－ＤＣ）のいずれかのリガンドと結合した場合に、Ｔ細胞受容体からのシグナルの活性化（細胞増殖、各種サイトカイン産生誘導等）を抑制する（非特許文献１及び２）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２は、腎細胞がん、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、食道がん、膵臓がん、肝細胞がん、リンパ腫を含む、複数の固形がん及び造血器腫瘍で発現していることが示されており、腫瘍細胞は、Ｔ細胞からの認識を逃れるために、この免疫チェックポイント・シグナル伝達を利用していることが知られている。
【０００３】
これまでに、がん治療を目的としたさまざまな免疫チェックポイント阻害剤が開発されており、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体医薬品であるニボルマブをはじめとして１０種類以上のモノクローナル抗体医薬品が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。免疫チェックポイント分子に対する抗体医薬品の出現以降、特に固形がんに対するがん免疫療法は様変わりしており、一部のがんにおいては、従来の化学療法に代わる標準治療レジメンのひとつに採用され、劇的な奏効率の改善や生存期間の延長効果が報告されている。
【０００４】
一方で、抗体医薬品による治療においては免疫的な副作用のコントロールを要することが臨床的な問題として挙げられる。また、抗体医薬品による治療においては、注射や点滴といった侵襲的投与法に頼らざるを得ないことから肉体的苦痛を伴い、投与のための通院の手間や時間的負担も発生することから患者のＱＯＬ（生活の質）低下を招くという問題がある。さらには、抗体医薬品は概して原材料が高価であることや大規模な製造設備を必要とすること等から薬剤費用が高額となり、高額な医療費負担につながるという問題も挙げられる。
【０００５】
従来、がんのシグナル阻害剤の開発には低分子化合物が積極的に活用されてきたが、免疫チェックポイント阻害剤の分野においても例外ではなく、特に近年はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害作用を示す低分子化合物の研究開発が世界的に試みられている（特許文献１～５）。しかし、それらのうち臨床応用された例はいまだ報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１５／０３４８２０号
国際公開第２０１５／１６０６４１号
国際公開第２０１７／０８７７７７号
国際公開第２０１７／１１８７６２号
国際公開第２０１７／２０２２７３号
【非特許文献】
【０００７】
Nat Immunol., 8(3), 239-245, 2007
Annu Rev Immunol., 26, 677-704, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に対して結合作用を示し、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、医薬、特に抗腫瘍剤として有用な低分子化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らが鋭意検討を行った結果、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤として公知の低分子化合物とは構造的に異なる低分子化合物が、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に対して結合活性を有することを見いだした。また、当該低分子化合物が特にインビボで優れた抗腫瘍効果を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の事項により特定されるとおりのものである。
〔１〕
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000002.tif
38
67
式（Ｉ）中、
Ｒ
１１
は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、からなる群から選択され、
Ｒ
１２
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びニトロ基、からなる群から選択され、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
〔２〕
下記式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、上記〔１〕に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000003.tif
39
72
式（Ｉ）中、Ｒ
１１
及びＲ
１２
は、前記と同じ意味を表す。
〔３〕
下記式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、上記〔２〕に記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000004.tif
45
78
式（Ｉｂ）中、Ｒ
１２
は、前記と同じ意味を表す。
〔４〕
下記式（Ｉｃ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
TIFF
2024052082000005.tif
47
102
式（Ｉｃ）中、
Ｒ
１３
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、及び下記式（ｉ）で表される基、からなる群から選択され、
ｎ
１
は０～４のいずれかの整数であり、ｎ
１
が２以上のとき、Ｒ
１３
は互いに同じでも異なっていてもよく、２つのＲ
１３
が結合して環を形成していてもよく、
TIFF
2024052082000006.tif
27
67
式（ｉ）中、
Ｘ
１
は、Ｏ又はＳであり、
Ｙ
１
は、単結合、置換若しくは非置換のＮＨ、又はＯであり、
Ｚ
１
は、置換若しくは非置換のＣＨ
２
であり、
ｎ
２
は、０～８のいずれかの整数であり、ｎ
２
が２以上のとき、Ｚ
１
は互いに同じでも異なっていてもよく、
Ｒ
１４
は、Ｈ、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルコキシ基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ基、置換若しくは非置換のシクロアルケニル基、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のヘテロシクリル基、置換若しくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換若しくは非置換のアミノ基、置換若しくは非置換のカルボキシ基、置換若しくは非置換のアルデヒド基、シアノ基、ヒドロキシ基、及びニトロ基、からなる群から選択され、
Ｒ
１４
はＲ
１２
のいずれかの原子と結合して環を形成していてもよく、
波線は結合部を表す。
〔５〕
下記式（Ｉｄ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の結合剤。
（【００１１】以降は省略されています）

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