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公開番号2024117267
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-29
出願番号2023023269
出願日2023-02-17
発明の名称FOXO1阻害剤及び筋萎縮の抑制・改善用組成物
出願人静岡県公立大学法人,京都府公立大学法人,東京都公立大学法人,国立大学法人大阪大学
代理人個人,個人
主分類A61K 31/4709 20060101AFI20240822BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】FOXO1の活性を阻害・抑制することのできるFOXO1阻害剤を提供する。
【解決手段】本発明のFOXO1阻害剤は、レバスチニブ(Rebastinib)、デュベルマチニブ(Dubermatinib)、アルチラチニブ(Altiratinib)、ダヌサチブ(Danusertib)及びダサチニブ(Dasatinib)からなる群から選ばれる少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
レバスチニブ（Ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、デュベルマチニブ（Ｄｕｂｅｒｍａｔｉｎｉｂ）、アルチラチニブ（Ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ）、ダヌサチブ（Ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）及びダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）からなる群から選ばれる少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有することを特徴とするＦＯＸＯ１阻害剤。
続きを表示（約 440 文字）【請求項２】
レバスチニブ（Ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）を含有することを特徴とするＦＯＸＯ１阻害剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＦＯＸＯ１阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする、筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療用組成物。
【請求項４】
前記筋萎縮が、サルコペニア又は廃用性筋萎縮であることを特徴とする、請求項３に記載の筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療用組成物。
【請求項５】
前記筋萎縮が、二次性サルコペニアであることを特徴とする、請求項３に記載の筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療用組成物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載のＦＯＸＯ１阻害剤を有効成分として含有することを特徴とするＦＯＸＯ１が関与する病態、症状又は疾患の抑制、改善、予防又は治療剤。
【請求項７】
前記ＦＯＸＯ１が関与する病態、症状又は疾患が、筋萎縮又は糖尿病であることを特徴とする請求項６に記載の剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＯＸＯ１阻害剤及びそれを含有する筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療用組成物に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
骨格筋の萎縮は、主に神経原性、筋原性及び廃用性の３タイプに分類されているが、近年、加齢による筋萎縮が注目されている。加齢による筋萎縮とは、加齢に伴って少しずつゆっくりと筋肉の量が減少する現象であり、筋萎縮に係る分子機構も上述した３タイプとは異なることが明らかにされている。廃用性や加齢による筋萎縮（サルコペニア）が原因となる運動機能の低下は、ロコモティブシンドロームやフレイルの主要な原因となっているとともに、代謝障害や感染症の合併頻度を高めるなど、生活の質のみならず原疾患の予後をも悪化させる。そのため、超高齢化社会を迎えるにあたり、サルコペニアの予防、抑制、改善又は治療方法の確立は、喫緊の医学的課題である。
【０００３】
サルコペニアによる筋萎縮は、加齢に伴う一次性サルコペニアと、不活動、疾病又は薬物の副作用等による二次性サルコペニアとに大別される。このうち、超高齢社会においては、運動機能の衰え、すなわち不活動による二次性サルコペニアも問題視されている。これまで運動機能の維持には、運動トレーニングや適切な栄養素摂取が重要とされてきた。しかし、栄養療法は一貫した有効性が証明されておらず、運動療法については高い脱落率が問題となっている。さらに、わが国において二次性サルコペニアを適応症とする薬剤は存在していない。
【０００４】
他方、ＦＯＸＯ１（Forkhead box-containing protein O1）は、ＤＮＡ結合モチーフを形成するフォークヘッドボックスを有するフォークヘッド型転写因子である。ＦＯＸＯ１は、胞巣型横紋筋肉腫において、Ｐａｘ３遺伝子又はＰａｘ７遺伝子と融合する遺伝子転座を起こし、ＦＯＸＯ１－Ｐａｘ３又はＦＯＸＯ１－Ｐａｘ７の融合タンパク質を生ずる遺伝子として同定された。このことから、ＦＯＸＯ１が骨格筋機能に何らかの役割を担っていることが推察された。また、線虫では、ＦＯＸＯ１のオーソログであるＤＡＦ－１６が寿命延長に必須の遺伝子であり、老化・寿命に関与すること、インスリンによる同化作用と拮抗し、代謝反応とも関連していること等が明らかとなっている。
【０００５】
発明者らは、廃用性筋萎縮のように、物質の異化反応が亢進することによって引き起こされる筋萎縮には、遺伝子の発現調節が関連していると想定し、骨格筋萎縮モデル（絶食、１型糖尿病、不活動状態）において発現量が変化する転写因子を探索したところ、ＦＯＸＯ１の発現量が骨格筋の萎縮と連動して増加することを見出した（非特許文献１）。そこで、ＦＯＸＯ１が実際に骨格筋萎縮を引き起こすか否か検討するため、骨格筋特異的ＦＯＸＯ１過剰発現マウスを作出したところ、筋タンパク質分解の促進と、廃用性筋萎縮様の症状を認めた（非特許文献２）。
【０００６】
さらに、薬物の副作用による骨格筋萎縮である、グルココルチコイド療法に伴う副作用「ステロイド筋症」や、スタチン系薬剤とフィブレート系薬剤の併用による副作用「横紋筋融解症」においても、骨格筋でのＦＯＸＯ１発現増加による筋萎縮が関与することが示されている（非特許文献３、非特許文献４）。また、骨格筋特異的なＦＯＸＯファミリー欠損マウスは、１型糖尿病による筋萎縮が抑制されること（非特許文献５）、ドミナントネガティブＦＯＸＯ１発現による骨格筋ＦＯＸＯ１活性の抑制により、がん悪液質モデルにおける骨格筋量の減少および筋機能低下が抑制されること（非特許文献６、非特許文献７）も報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
FEBS Letters, 2003年, Vol. 536, pp. 232-236
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 2004年, Vol. 279, No. 39, pp. 41114-41123
Cell Metabolism, 2011年, Vol. 13, pp. 170-182,
The Journal of Toxicological Sciences, 2021年, Vol. 46, No. 1, pp. 11-24
Diabetes, 2019年, Vol. 68, pp. 556-570
Cancer Gene Therapy, 2007年, Vol. 14, pp. 945-952
The FASEB Journal, 2012年, Vol. 26, No. 3, pp. 987-1000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述の研究報告によれば、ＦＯＸＯ１の発現増加、すなわちＦＯＸＯ１の活性化が、不活動、疾病又は薬物の副作用等に起因する二次性サルコペニアの発症に関与することが示されている。これらのことから、ＦＯＸＯ１の活性を抑制・阻害することが、寝たきりやベッドレストによる不活動（廃用性）筋萎縮、インスリン機能不全による筋萎縮、１型糖尿病による筋萎縮、グルココルチコイドや脂質異常症改善薬の副作用による筋萎縮、がん悪液質により誘発される筋萎縮等といった二次性サルコペニアの抑制、改善、予防又は治療に有効であることが示唆される。それゆえ、ＦＯＸＯ１の働きを阻害することを作用点とした、筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療に資する薬剤が求められている。
【０００９】
したがって、本発明は上述した点に鑑みてなされたもので、その目的は、ＦＯＸＯ１の活性を阻害することのできるＦＯＸＯ１阻害剤を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の他の目的は、ＦＯＸＯ１の活性を阻害することを作用点とした、筋萎縮の抑制、改善、予防又は治療用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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