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公開番号2024086621
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-06-27
出願番号2023205145
出願日2023-12-05
発明の名称PIEZO1阻害剤
出願人静岡県公立大学法人
代理人個人,個人
主分類A61K 31/415 20060101AFI20240620BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】PIEZO1イオンチャネルを特異的に阻害するPIEZO1阻害剤を提供する。
【解決手段】下記式(II)に代表されるピラゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。
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【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするＰＩＥＺＯ１阻害剤。
TIFF
2024086621000014.tif
124
170
［式（Ｉ）中、
Ｒ
１
は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～３のアルコキシ基又は炭素数１～３のアルキル基を示し；
Ｒ
２
は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示し；
Ｒ
３
は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は炭素数１～３のアルコキシ基を示すか、またはＲ
４
と互いに結合して－ＣＨ
２
－で示される基を示し；
Ｒ
４
は水素原子、炭素数１～３のアルキル基又は置換されていてもよいフェノキシ基を示すか、またはＲ
３
と互いに結合して－ＣＨ
２
－で示される基を示し；
Ｒ
５
は水素原子、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカルボン酸アミド基又は置換されていてもよいカルボン酸エステル基を示し；
Ｒ
６
は水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ
７
は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルコキシ基、置換されていてもよいスルホンアミド基又は置換されていてもよいカルボン酸アミド基を示す。］
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
式（Ｉ）中、
Ｒ
１
は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～３のアルコキシ基又は炭素数１～３のアルキル基を示し；
Ｒ
２
は水素原子又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ
３
は水素原子又は炭素数１～３のアルコキシ基を示すか、またはＲ
４
と互いに結合して－ＣＨ
２
－で示される基を示し；
Ｒ
４
は水素原子、炭素数１～３のアルキル基、水酸基で置換されたフェノキシ基を示すか、またはＲ
３
と互いに結合して－ＣＨ
２
－で示される基を示し；
Ｒ
５
は水素原子、トリフルオロメチル基、炭素数１～３のアルコキシ基で置換されたフェニル基、ピペリジン基で置換されたカルボン酸アミド基、又はカルボン酸エステル基を示し；
Ｒ
６
は水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ
７
は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルコキシ基、スルホンアミド基、又は炭素数２～４のアルケニル基で置換されたカルボン酸アミド基を示す、ことを特徴とする請求項１に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤。
【請求項３】
式（Ｉ）中、
Ｒ
１
は水素原子、弗素原子又は塩素原子を示し；
Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
及びＲ
６
は独立して水素原子を示し；
Ｒ
５
はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ
７
は炭素数１～３のアルコキシ基を示す、ことを特徴とする請求項１に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、以下式に示す化合物である、請求項１に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤。
TIFF
2024086621000015.tif
246
170
【請求項５】
ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性化を抑制することを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤。
【請求項６】
前記ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性化が、ＰＩＥＺＯ１遺伝子の機能獲得型変異によるＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性増強であることを特徴とする請求項５に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤。
【請求項７】
請求項１～４のいずれか１項に記載のＰＩＥＺＯ１阻害剤を有効成分として含有することを特徴とするＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性化が関与する病態、症状又は疾患の予防、改善又は治療用組成物。
【請求項８】
前記ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性化が、ＰＩＥＺＯ１遺伝子の機能獲得型変異によるＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの活性増強であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
下記式（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
TIFF
2024086621000016.tif
121
170
【請求項１０】
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
TIFF
2024086621000017.tif
122
170

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、機械受容イオンチャネルであるＰＩＥＺＯ１を特異的に阻害することのできる、新たなＰＩＥＺＯ１阻害剤に関する。
続きを表示（約 1,400 文字）【背景技術】
【０００２】
機械受容イオンチャネルＰＩＥＺＯ１は２０１０年に同定された、新しいタイプのイオンチャネルであり、細胞膜張力などの物理的な力（機械刺激）に応答して開口するＣａ
２＋
透過型カチオンチャネルである。ＰＩＥＺＯ１は約２５００ものアミノ酸残基からなり３量体を形成して機能すること、血管内皮、赤血球など様々な組織、器官における機械受容に関わっていることが報告されている。ＰＩＥＺＯ１は、当初、骨格筋では発現していないとされてきたが、本件発明者らは、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルが骨格筋の再生機構に関与することを発見し（非特許文献１参照）、さらに、同イオンチャネルが膜脂質の動態により制御されること等を明らかにしている。
【０００３】
このように、様々な組織、器官における機械受容に関与するＰＩＥＺＯ１イオンチャネルの生理的機能の解明のため、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に制御する化合物が求められている。そこで、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に活性化する化合物、すなわちＰＩＥＺＯ１活性化剤として、Ｙｏｄａ１（以下化学式１参照）やＪｅｄｉ１及びＪｅｄｉ２（以下化学式２参照）が提案され、研究開発の現場において用いられている。
【０００４】
TIFF
2024086621000002.tif
57
170
【０００５】
TIFF
2024086621000003.tif
69
170
【０００６】
また、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを阻害する化合物としては、Ｇｄ
３＋
やクモ毒であるＧｓＭＴｘ－４が用いられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Masaki TSUCHIYA, Yuji HARA et al., Nature Communications, Vol.9, Article number: 2049, 2018年, DOI: 10.1038/s41467-018-04436-w
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に活性化できるＹｏｄａ１等とは異なり、上述したＧｄ
３＋
やＧｓＭＴｘ－４は、機械受容イオンチャネル全般を阻害する作用を有するため、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に阻害することができない、という問題を有している。そして、現段階において、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に阻害できる阻害剤は報告されていない。
【０００９】
したがって、本発明は上述した点に鑑みてなされたもので、その目的は、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に阻害するＰＩＥＺＯ１阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＰＩＥＺＯ１発現細胞を用いたＰＩＥＺＯ１イオンチャネル阻害因子の評価方法を確立し、この評価方法を用いて、東京大学創薬機構が所有する化合物ライブラリーより選択した約３３００もの化合物についてスクリーニングを行った。この結果、ＰＩＥＺＯ１イオンチャネルを特異的に阻害する化合物を見出した。この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
（【００１１】以降は省略されています）

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