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公開番号2024028986
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-03-05
出願番号2023211159,2019571410
出願日2023-12-14,2018-06-19
発明の名称IL-2スーパーアゴニスト、アゴニスト、およびそれらの融合体の使用および方法
出願人メディシナセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗PD-1抗体または阻害剤とIL-2ムテインとを含む併用治療を投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】癌を治療する方法であって、(i)抗PD-1抗体もしくは阻害剤、または抗PD-L1抗体もしくは阻害剤と、(ii)以下のアミノ酸置換、L80F、R81D、L85V、I86V、およびI92Fを含むIL-2ムテインである、IL-2ムテインと、を含む、併用治療を投与することを含む、方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
癌を治療する方法であって、
（ｉ）抗ＰＤ－１抗体もしくは阻害剤、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは阻害剤と、
（ｉｉ）以下のアミノ酸置換、Ｌ８０Ｆ、Ｒ８１Ｄ、Ｌ８５Ｖ、Ｉ８６Ｖ、およびＩ９２Ｆを含むＩＬ－２ムテインであって、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、ＩＬ－２ムテインと、を含む、併用治療を投与することを含む、方法。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
前記抗ＰＤ－１抗体もしくは阻害剤が、ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＡＭＰ２２４、ＣＴ－０１１、およびＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＳＨＲ－１２１０（ＣＴＲ２０１６０１７５およびＣＴＲ２０１７００９０）、ＳＨＲ－１２１０（ＣＴＲ２０１７０２９９およびＣＴＲ２０１７０３２２）、ＪＳ－００１（ＣＴＲ２０１６０２７４）、ＩＢＩ３０８（ＣＴＲ２０１６０７３５）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＣＴＲ２０１６０８７２）、ならびに米国特許公開第２０１７／００８１４０９号で列挙されているＰＤ－１抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくは阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＬ－２ムテインが、Ｆ４２Ａ置換をさらに含み、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＬ－２ムテインが、Ｋ４３Ｎ置換をさらに含み、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＬ－２ムテインが、Ｆ４２Ａ置換をさらに含み、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＬ－２ムテインが、Ｙ４５Ａ置換をさらに含み、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＩＬ－２ムテインが、Ｅ６２Ａ置換をさらに含み、その番号付けが、配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＩＬ－２ムテインが、融合タンパク質である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記融合タンパク質が、Ｆｃ抗体断片に連結された前記ＩＬ－２を含む、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１７年６月１９日に出願された米国特許出願第６２／５２１，９５７号および２０１８年６月１日に出願された第６２／６７９，６８７号に対する優先権を主張するものであり、そのすべては参照により本明細書へそのすべてが明白に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
インターロイキン２（ＩＬ－２）は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞によって主に産生される多能性サイトカインであり、正常な免疫応答の産生に重要な役割を果たす。ＩＬ－２は、活性化Ｔリンパ球の増殖および拡大を促進し、Ｂ細胞の成長を増強し、単球およびナチュラルキラー細胞を活性化する。これらの活性のおかげで、ＩＬ－２が試験され、認可された癌治療として使用されている（アルデスロイキン、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））。真核細胞では、ヒトＩＬ－２は１５３アミノ酸の前駆体ポリペプチドとして合成され、そこから２０アミノ酸が除去されて、成熟分泌型ＩＬ－２が生成される（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ１９８３）。組換えヒトＩＬ－２は、Ｅ．ｃｏｌｉ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ１９８４）、昆虫細胞（Ｓｍｉｔｈ１９８５）、および哺乳類ＣＯＳ細胞（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ１９８３）において産生されてきた。
【０００３】
インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、Ｔ細胞成長因子として最初に同定された４つのαらせん状束Ｉ型サイトカインである（Ｍｏｒｇａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９３：１００７（１９７６））が、その後、幅広い作用があることが示されている。ＩＬ－２はＴヘルパー分化を促進し（Ｚｈｕら、Ａｎｎｕａｌｒｅｖｉｅｗｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２８：４４５（２０１０）；Ｌｉａｏら、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ９：１２８８（２００８）；およびＬｉａｏら、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ１２：５５１（２０１１））、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の発達を促進し（Ｃｈｅｎｇら、ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ
２４１：６３（２０１１））、ナチュラルキラーおよびリンホカイン活性化キラー活性を誘導し（Ｌｉａｏら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ３８：１３（２０１３））、活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）を仲介する（Ｌｅｎａｒｄｏら、Ｎａｔｕｒｅ３５３：８５８（１９９１））。
【０００４】
ＩＬ－２は、３つの異なる受容体、インターロイキン２受容体アルファ（ＩＬ－２Ｒα；ＣＤ２５）、インターロイキン２受容体ベータ（ＩＬ－２Ｒβ；ＣＤ１２２）、およびインターロイキン２受容体ガンマ（ＩＬ－２Ｒγ；ＣＤ１３２；一般的なガンマ鎖）と相互作用することにより作用する。同定された最初の受容体はＩＬ－２Ｒαであり、これはＴ細胞活性化時に現れる５５ｋＤのポリペプチド（ｐ５５）であり、元々Ｔａｃ（Ｔ活性化）抗原と呼ばれていた。ＩＬ－２Ｒαは約１０
－８
ＭのＫ
ｄ
でＩＬ－２に結合し、「低親和性」ＩＬ－２受容体としても知られている。ＩＬ－２Ｒαのみを発現する細胞へのＩＬ－２の結合は、検出可能な生物学的応答を引き起さない。ほとんどの場合、ＩＬ－２は、３つの異なる受容体、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、およびＩＬ－２Ｒγを介して作用する。休止Ｔ細胞などのほとんどの細胞は、それらがＩＬ－２に対する親和性が低いＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγのみを発現するため、ＩＬ－２に応答しない。刺激すると、休止Ｔ細胞は比較的親和性の高いＩＬ－２受容体ＩＬ－２Ｒαを発現する。ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒαへの結合により、この受容体は順次ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγの係合を引き起こし、Ｔ細胞活性化をもたらす。ＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性が強化されたために作用が増強されたＩＬ－２「スーパーカイン」が以前に開発された（Ｌｅｖｉｎら、
Ｎａｔｕｒｅ４８４：５２９（２０１２））。
【０００５】
ＩＬ－２スーパーアゴニストを含むＩＬ－２に関する豊富な知識にもかかわらず、抗ＰＤ－１抗体との併用療法および腫瘍溶解性ウイルスまたはＣＡＲ－Ｔ細胞との併用療法を含む、癌の治療のためのより良い併用療法のための技術が、依然として必要とされている。本発明はこの必要性を満たし、癌の治療のためのＩＬ－２スーパーアゴニストまたはアゴニストの併用療法、特に、野生型ＩＬ－２に従って番号付された置換Ｌ８０Ｆ、Ｒ８１Ｄ、Ｌ８５Ｖ、Ｉ８６ＶおよびＩ９２Ｆを含むＩＬ－２ムテインと抗ＰＤ－１抗体との併用を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
ＩＬ－２は免疫系に幅広い影響を及ぼし、免疫活性化と恒常性維持の両方の調節に重要な役割を果たす。免疫系刺激剤として、本発明のＩＬ－２ムテインは、癌の治療のために抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて使用されることが見出された。
【０００７】
別の態様では、抗ＰＤ－１抗体または阻害剤と組み合わせてＩＬ－２ムテインを投与することを含む、癌を有する対象を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるＩＬ－２ムテインのいずれか１つを含む薬学的組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、アミノ酸置換、Ｌ８０Ｆ、Ｒ８１Ｄ、Ｌ８５Ｖ、Ｉ８６Ｖ、およびＩ９２Ｆを有するＩＬ－２ムテインを含む。
【０００８】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体または阻害剤と、（ｉｉ）以下のアミノ酸置換、Ｌ８０Ｆ、Ｒ８１Ｄ、Ｌ８５Ｖ、Ｉ８６ＶおよびＩ９２Ｆを含むＩＬ－２ムテインであって、その番号付けは配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従うものであるＩＬ－２ムテインと、を含む併用治療を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体または阻害剤は、ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＡＭＰ２２４、ＣＴ－０１１、およびＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ＳＨＲ－１２１０（ＣＴＲ２０１６０１７５およびＣＴＲ２０１７００９０）、ＳＨＲ－１２１０（ＣＴＲ２０１７０２９９およびＣＴＲ２０１７０３２２）、ＪＳ－００１（ＣＴＲ２０１６０２７４）、ＩＢＩ３０８（ＣＴＲ２０１６０７３５）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＣＴＲ２０１６０８７２）、ならびに米国特許公開第２０１７／００８１４０９号で列挙されているＰＤ－１抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－２ムテインはＦ４２Ａ置換をさらに含み、その番号付けは配列番号２の野生型ヒトＩＬ－２に従う。いくつかの実施形態では、Ｆ４２Ａ置換をさらに含むＩＬ－２ムテインは、野生型ヒトＩＬ－２と比較してＣＤ２５に対して低下した結合親和性を示す。
（【００１１】以降は省略されています）

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