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公開番号2025062009
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-11
出願番号2025015211,2023027439
出願日2025-01-31,2018-10-18
発明の名称抗菌性アミノグリコシド類似体の合成
出願人シプラユーエスエイ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07H 1/00 20060101AFI20250404BHJP(有機化学)
要約【課題】抗菌性シソマイシン型アミノグリコシド化合物を調製する方法を提供すること
【解決手段】本開示は、抗菌性シソマイシン型アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびにそのような方法に有用な関連する中間体およびその結晶形態に関する。本開示は、拡張可能であり、商業規模で再現可能であり、収率が良好な、プラゾマイシンを含む式(9)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これらのプロセスは、反応条件の新しい組み合わせの実験および開発により得られた新規中間化合物を提供することができる反応を含む。プロセスはまた、特定の中間体の結晶化を含み得る。これらの特定の中間体の結晶化は、予想外にも、精製の改善(例えば、不純物がより低いこと)に寄与し、従来の精製方法と比較して精製を簡素化することができる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１９日に出願された米国仮出願第６２／５７４，５４４号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
政府利益の陳述
本発明は、契約番号ＨＨＳＯ１００２０１００００４６Ｃ下での米生物医学先端研究開発局、事前準備対応担当次官補局、中央政府予算（ＯｆｆｉｃｅｏｆｔｈｅＳｅｃｒｅｔａｒｙ）、保健福祉省からの政府の資金でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、抗菌性アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびにそのような方法において有用な関連する中間体および中間体の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００４】
現在、全ての入院患者のうちの少なくとも３０％が抗生物質による１回以上の治療を受け、何百万人もの潜在的に致死性の感染症を治癒している。これらの医薬品は、医師に利用可能な医薬品のうちの最も誤用されるものとなっている。しかしながら、抗菌剤を広く使用した結果の１つとして、抗生物質耐性の病原体が出現しており、その結果、新しい薬剤に対するニーズがますます高まっている。
【０００５】
新しい薬剤の抗菌活性が最初に試験される場合、感受性および耐性のパターンが通常定義される。微生物は、抗生物質の存在下で生存することを可能にする一連の巧妙な変化を進化させるので、残念ながら、この活性スペクトルは、その後に顕著な程度へと変化し得る。薬剤耐性のメカニズムは、微生物間によって異なり、薬剤間によって異なる。
【０００６】
多剤耐性グラム陰性細菌に対して活性を有する新しいアミノグリコシド抗生物質を開発する努力により、６’－およびＮ－１位で修飾されたシソマイシンおよびネオマイシン類似体がもたらされている。１－Ｎ位の選択的官能化のための特定の合成技術が既知である。１－Ｎ位の選択的修飾は、典型的には、保護基を利用する多工程手順で達成される。最初に、アミノグリコシド足場の１－Ｎおよび３”Ｎ位を、二価金属イオン（通常は、亜鉛、ニッケル、銅、またはコバルト）との遷移金属複合体を形成することによって遮断する。次いで、標準的な窒素保護基を利用して（典型的には、これらのアミンは、カルバメートまたはアセテートとして保護される）、全ての他の位（６’－２’－および３－Ｎ）を保護する。６’－２’－および３－Ｎ位を保護して、遷移金属錯体を除去し、１－Ｎ位を高選択的に修飾する。この時点で、６’－２’－および３－Ｎ位を典型的には保護し、唯一の残りの遊離アミンは、典型的なアシル化またはアルキル化反応において１－Ｎアミンよりも反応が遅い、第二級３”Ｎアミンである。
【０００７】
対照的に、６’－Ｎ位の選択的官能化は、依然として厄介な問題である。６’－Ｎ位は、様々な反応条件に対して最も反応性の高い位置であり、従来の方法は、６’－Ｎアミンを官能化または保護するために、この比較的高い反応性に依存している。しかしながら、６’－Ｎと他の位（特に２’－、３－、および１－Ｎ）との間で反応性の差は大きくない。その結果、６’－Ｎ位を直接官能化する試みは、異性体副生成物および過剰反応副生成物（二官能化または三官能化アミノグリコシド誘導体）の形成によって複雑化する。高量の副生成物の形成は、米国特許第８，３８３，５９６号、同第８，８２２，４２４号、同第９，２６６，９１９号、同第９，６８８，７１１号、および米国公開第２０１２－０２
１４７５９号に記載されているものなどの６’－Ｎ官能化アミノグリコシド誘導体の産生に多大な時間およびコストがかかる精製手順の実施を必要とする。
薬剤の発見および開発プロセスを加速するため、アミノグリコシド抗生物質を合成するための新しい方法が、細菌感染の治療のための潜在的に新しい薬剤である一連の化合物を提供するために必要である。本開示は、これらのニーズを満たし、さらなる関連する利点を提供し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
米国特許第８，３８３，５９６号明細書
米国特許第８，８２２，４２４号明細書
米国特許第９，２６６，９１９号明細書
米国特許第９，６８８，７１１号明細書
米国特許出願公開第２０１２－０２１４７５９号明細書
【発明の概要】
【０００９】
簡潔に述べると、本開示は、抗菌性アミノグリコシド化合物を調製するための新規方法、ならびに新規方法で使用される新規の中間体および特定の中間体の結晶形態に関する。
【００１０】
本開示は、拡張可能であり、商業規模で再現可能であり、収率が良好な、プラゾマイシンを含む式（９）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。これらのプロセスは、反応条件の新しい組み合わせの実験および開発により得られた新規中間化合物を提供することができる反応を含む。プロセスはまた、特定の中間体の結晶化を含み得る。これらの特定の中間体の結晶化は、予想外にも、精製の改善（例えば、不純物がより低いこと）に寄与し、従来の精製方法と比較して精製を簡素化することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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