発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 関連出願への相互参照 本出願は、２０１９年８月５日出願の米国仮特許出願第６２／８８３，０４６号、２０１９年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６２／９３６，５５９号および２０２０年２月５日出願の米国仮特許出願第６２／９７０，６１３号に対する優先権を主張し、その各々の内容は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。 続きを表示（約 4,200 文字）【０００２】 配列表 本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで提出された、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、名称が３０６８３＿ＷＯ＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが３ｋｂである。 【０００３】 発明の分野 ＡＰＯＣ３遺伝子発現を阻害するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤を含む医薬組成物を使用する、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（ＡＰＯＣ３、ａｐｏＣ－ＩＩＩ、ＡＰＯＣ－ＩＩＩおよびＡＰＯ Ｃ－ＩＩＩとも呼ばれる）遺伝子発現のサイレンシングまたは阻害によって少なくとも一部媒介され得る、疾患および障害の処置のための方法が、本明細書で開示される。 【背景技術】 【０００４】 背景 ヒトアポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（ＡＰＯＣ３、ａｐｏＣ－ＩＩＩ、ＡＰＯＣ－ＩＩＩおよびＡＰＯ Ｃ－ＩＩＩとも呼ばれる）は、高トリグリセリド血症に関連する疾患の処置のための有望な標的として最近出現した。上昇した血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルは、心血管疾患の独立したリスク因子として、かつアテローム性動脈硬化症の発症における寄与因子として同定されている。重症高トリグリセリド血症（しばしば＞１０００ｍｇ／ｄＬ）を有する個体は、再発性膵炎のリスクもある。トリグリセリドは、ＴＧリッチリポタンパク質として公知の超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）およびカイロミクロン粒子の主要構成要素として、血液中で主に輸送される。リポタンパク質は、疎水性トリアシルグリセロールおよびコレステリルエステルコア、ならびにリン脂質、コレステロールおよびアポタンパク質の親水性外層から構成される。ＡＰＯＣ３は、これらのアポタンパク質の１つである。 【０００５】 ＡＰＯＣ３は、肝臓において主に合成され、ＴＧリッチリポタンパク質の産生、代謝、および血漿からのそのクリアランスにおいて重要な役割を果たす。高トリグリセリド血症の発症における寄与因子であると想定されるいくつかの機能獲得型多型が、ＡＰＯＣ３遺伝子のプロモーター領域において同定されている（例えば、Wang, Y., et al., Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016)；Li, Y., et al., Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016)を参照のこと）。肝臓における増加したＡＰＯＣ３合成は、ＴＧリッチＶＬＤＬ－Ｃの分泌を促進する。さらに、ＡＰＯＣ３の過剰存在は、リポタンパク質リパーゼおよび肝性リパーゼの活性を阻害し、ＴＧリッチリポタンパク質の異化を遅延させることによって、血清ＴＧレベルをさらに増加させる。さらに、上昇したＡＰＯＣ３は、肝受容体へのそれらの結合を妨害することによって、ＴＧリッチリポタンパク質およびそれらのレムナント粒子の肝クリアランスもまた遅延させる。 【０００６】 いくつかの大規模な遺伝子分析研究は、ＡＰＯＣ３の機能喪失型変異を有する個体が、低レベルのトリグリセリドおよび心血管疾患の低減された発生率を示すことを報告している。さらに、ＡＰＯＣ３欠損個体は、ＡＰＯＣ３変異を有さない個体と比較して、増加したＨＤＬ－Ｃもまた有する（例えば、Bernelot Moens, S. J., et al., Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014)；Saleheen, D., et al., Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544 Nature 235-239 (2017)を参照のこと）。 現在、高トリグリセリド血症は、中程度の症例では、ナイアシン、フィブレート、スタチンおよび魚油のうち１種または複数で処置される場合が多いが、ほとんどの症例では、血清ＴＧにおける低減は控えめである。さらに、利用可能な治療薬は、非常に重症の高トリグリセリド血症の単一遺伝子性の原因を有する患者（例えば、家族性カイロミクロン血症症候群（ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｅｍｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＦＣＳ）を有する患者）では無効な場合が多いが、それは、疾患原因変異の大部分が、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）中にあり、補因子またはＬＰＬ相互作用性タンパク質アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（ＡＰＯＣ２）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、リパーゼ成熟因子１（ＬＭＦ１）、およびグリコシルホスファチジルイノシトール係留型高密度リポタンパク質結合タンパク質１（ＧＰＩＨＢＰ１）中の変異は、あまり頻繁には観察されないからである。これらの変異は、機能障害性リポタンパク質リパーゼをもたらすが、標準的治療に対する最適な応答のためには機能的リポタンパク質リパーゼが必要とされる。家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症（ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質および／またはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、ならびに他の脂質異常症ならびに代謝関連障害および疾患などの疾患の処置のための、実質的なＴＧ低下効果を提供し得る有効な治療薬が必要とされている。 【先行技術文献】 【非特許文献】 【０００７】 Wang, Y., et al., Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016) Li, Y., et al., Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016) Bernelot Moens, S. J., et al., Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014) Saleheen, D., et al., Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544 Nature 235-239 (2017) 【発明の概要】 【課題を解決するための手段】 【０００８】 概要 それを必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患および障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、表２に記載される組成物（即ち、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、本明細書でＡＤＳ－００５とも呼ばれる）を含む医薬組成物を、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質で投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量間に約１ケ月が存在する（即ち、毎月の投薬）、方法が、本明細書に記載される。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用される医薬組成物は、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（本明細書でＡＤＳ－００５－１とも呼ばれる）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。 【０００９】 本明細書に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、予期せぬ効力および効果の持続時間を提供した。本明細書で提示されるヒト臨床研究からのデータに示されるように、１００ｍｇ未満の単一用量だけでのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質実施形態は、好ましい安全性プロファイルを維持しつつ、数ケ月持続し、トリグリセリド（ＴＧ）および他の関連する脂質パラメーターにおける実質的な低減を生じた、ＡＰＯＣ３遺伝子発現の持続的阻害を提供した。これは、ＡＰＯＣ３関連疾患および障害の処置のための低用量および低頻度の投薬レジメンの新規発見をもたらした。 【００１０】 本明細書に記載される処置の方法は、ヒト被験体においてＡＰＯＣ３発現における低減をもたらし、それにより、とりわけ、被験体における血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルの低減を生じる。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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