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公開番号2025061311
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025005355,2022537022
出願日2025-01-15,2020-12-18
発明の名称化合物
出願人シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 235/18 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】化合物を提供すること。
【解決手段】本開示は、STINGのモジュレーターである式(I)の化合物に関する。式(I)の化合物を含む医薬組成物、および、STINGのモジュレーションによって改善される疾患の処置または防止において式(I)の化合物を使用する方法も開示される。一実施形態では、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、治療において使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、特に、STING媒介性疾患または障害の処置において使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、英国仮出願第ＧＢ１９１８７６１．６号（２０１９年１２月１８日出願）および英国仮出願第ＧＢ２００９９４４．６号（２０２０年６月３０日出願）の優先権を主張するものである。ＧＢ１９１８７６１．６およびＧＢ２００９９４４．６のそれぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
本発明は、置換されているベンゾイミダゾールダイマー、および医薬品として、特にＳＴＩＮＧのモジュレーションによって改善される疾患の処置における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
脊椎動物は、微生物の侵入に絶えず脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御の機序を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は、自然免疫および適応免疫の２つの分岐を含む。自然免疫系は、病原体由来のリガンドおよび損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体（ＰＲＲ）によって開始される防御の最前線である（Takeuchi 2010）。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）様受容体およびＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）、ならびに二重鎖ＤＮＡセンサーを含めた、ますます多くのこれらの受容体が特定されている。ＰＲＲの活性化は、病原体複製を抑制し、適応免疫を容易にする、１型インターフェロン、炎症促進性サイトカインおよびケモカインを含めた炎症応答に関与する遺伝子の上方調節につながる。
【０００４】
アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても公知であり、細胞質核酸に対する自然免疫応答における中心的シグナル伝達分子として特定されている（Ishikawa 2008、ＷＯ２０１３／１６６０００）。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３経路およびＮＦκＢ経路の上方調節をもたらして、インターフェロン－βを含めた１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導につながる。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の、および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる普通でない核酸の、細胞質ＤＮＡに対する応答のために非常に重要である。
【０００５】
ＣＤＮは、原核細胞における数々の応答の制御の原因となる細菌のセカンドメッセンジャーとして初めて特定された。細菌ＣＤＮ、例えばｃ－ジ－ＧＭＰは、２つの３’，５’ホスホジエステル連結によって特徴付けられる対称性分子である。
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【０００６】
近年、細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接的活性化が、Ｘ線結晶構造解析により確認された（Burdette 2013）。その結果、細菌ＣＤＮおよびそれらの類似体は、潜在的ワクチンアジュバントとして、関心を集めている（Libanova 2012、ＷＯ２００７／０５４２７９、ＷＯ２００５／０８７２３８）。
【０００７】
より最近では、細胞質ＤＮＡに対する応答が解明され、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、これまでＣ６ｏｒｆｌ５０またはＭＢ２１Ｄ１として公知であった）と呼ばれる酵素による、ｃＧＡＭＰとして特定された新規な哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子（これが、次にＳＴＩＮＧを活性化する）の生成を伴うことが示されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その２’，５’および３’，５’混合型のホスホジエステル連結によって特徴付けられる非対称性分子である（Gao 2013A）。ｃＧＡＭＰ（ＩＩ）とＳＴＩＮＧの相互作用も、Ｘ線結晶構造解析によって実証されている（Cai 2014）。
【０００８】
インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として、初めて記載された（Isaacs 1957）。人では、Ｉ型インターフェロンは、第９染色体上にありインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）の少なくとも１３のアイソフォームおよびインターフェロンベータ（ＩＦＮβ）の１つのアイソフォームをコードする遺伝子によってコードされる関連するタンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、初めて承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症およびがんにおいて重要な治療になってきた。インターフェロンは、細胞に対する直接的な抗ウイルス活性だけでなく、免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力なモジュレーターであることが公知である。
【０００９】
Ｉ型インターフェロン産生およびその他のサイトカインの活性化または阻害を含めた、自然免疫応答をモジュレートすることができる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含めたヒト疾患の処置または防止のための重要な戦略になり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染性疾患だけでなく、がん（Zitvogel 2015）、アレルギー性疾患（Moisan 2006）、神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症（Lemos 2014、Cirulli 2015、Freischmidt 2015）、過敏性腸疾患などの他の炎症状態においても（Rakoff-Nahoum 2004）、ならびにワクチンアジュバントとしても（Persing 2002、Dubensky 2013）有用であり得る化合物を特定する、潜在的な可能性を有する。
【００１０】
ＳＴＩＮＧは、ある範囲のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスおよび細菌に対する保護を含む抗微生物宿主防御にとって必須である（McNab 2015、Ma 2016に総説される）。ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パピローマウイルス科、アデノウイルス科、ヘパドナウイルス科、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス科、ならびにラブドウイルス科は、ＳＴＩＮＧ媒介性のＩ型インターフェロン産生を阻害し、宿主免疫制御を逃れるための機序を進化させてきた（Holm 2016、Ma 2015、Wu 2015、Liu 2016、Chen 2014、Lau 2013、Ding 2013、Nitta 2013、Sun 2012、Aguirre 2012、Ishikawa 2009）。したがって、ＳＴＩＮＧの小分子活性化は、これらの感染性疾患の処置に有益であり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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