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公開番号2025061147
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2025003301,2021545280
出願日2025-01-09,2019-10-15
発明の名称TYK2阻害剤およびその使用
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 487/04 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】TYK2を阻害する、およびTYK2媒介性障害を処置するための、化合物、その組成物、およびそれらの使用方法を提供すること。
【解決手段】本発明によって提供される化合物は、生物学的および病的現象におけるTYK2酵素の研究;身体組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究;ならびにin vitroまたはin vivoでのキナーゼ、シグナル伝達経路およびサイトカインレベルの新たなTYK2阻害剤または他の調節因子の比較評価にも有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月１５日に出願の米国仮出願第６２／７４５，６４２号、２０１９年１月２３日出願の米国仮出願第６２／７９５，８６９号、および２０１９年３月１９日出願の米国仮出願第６２／８２０，５０９号の優先権を主張する。
続きを表示（約 3,900 文字）【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ２としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能が保存されていることに起因して、共通の祖先遺伝子から進化したものと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）。
【０００５】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能をモジュレートするかまたは調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応じて誘発される。このような刺激の例として、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ
２
Ｏ
２
）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００６】
多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
【０００８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００９】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ’の化合物：
TIFF
2025061147000001.tif
32
28
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ
１
は、－Ｌ
１
－Ｒ
１Ａ
であり、
Ｌ
１
は、共有結合；または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ
１～６
炭化水素鎖であり、前記鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、－Ｃ（Ｒ）
２
－；－Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
－；－Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）
２
－；または－Ｃｙ－により必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｃｙは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の二価の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二価の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３～７員の飽和もしくは部分不飽和の二価の炭素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二価の二環式複素環式環であり、
Ｒ
１Ａ
は、オキソ；ハロゲン；－ＣＮ；－ＮＯ
２
；－ＯＲ；－ＳＲ；－ＮＲ
２
；－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ；－Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
２
；－Ｓ（Ｏ）Ｒ；－Ｓ（Ｏ）ＮＲ
２
；－Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２
；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ；－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
２
；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ
２
；－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ
２
；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
ＮＲ
２
；－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ；必要に応じて置換されているＣ
１～６
脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式ヘテロアリール環；必要に応じて置換されている３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ
２
は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２
；－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ
２Ａ
；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２Ａ
）
２
；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、
前記ヘテロアリール環は、ｍ個の例のＲ
２Ｂ
により置換されており、
Ｒ
２Ａ
は、Ｃ
１～６
脂肪族基；フェニル；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環であり、
Ｒ
２Ａ
は、ｎ個の例のＲ
２Ｃ
によって置換されており、
同一炭素上の２つのＲ
２Ｃ
置換基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ縮合複素環式環を形成するか、または
隣接炭素上の２つのＲ
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
（【００１１】以降は省略されています）

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