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公開番号2025060871
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024229804,2023117267
出願日2024-12-26,2019-08-26
発明の名称光学活性なアザビシクロ環誘導体
出願人住友ファーマ株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 471/10 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】治療効果の高い抗腫瘍剤を提供する。
【解決手段】MLL白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるAF4、AF9等が融合したMLL融合タンパクとmeninの結合を阻害することにより抗がん作用を発揮する、式(1a)[式中、pは1又は2を表し、R¹～R⁴は水素原子等を表し、a～dは1又は2を表す]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性なアザビシクロ環誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するｍｅｎｉｎとＭＬＬとの結合が関与する病態の治療剤若しくは予防剤に関する。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ＭＬＬ白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の約６－７％を占める疾患であり、アメリカでは年間約１１００人が新たにＭＬＬ白血病と診断されている。ＭＬＬ白血病を引き起こす主な融合パートナー遺伝子は、ＡＭＬではＡＦ９、ＥＬＬ、ＥＮＬ、ＡＦ１０及びＡＦ６などが多く、ＡＬＬではＡＦ４、ＥＮＬ及びＡＦ９が多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
このようにして融合パートナー遺伝子と融合したＭＬＬ融合タンパクは、未分化な造血細胞の無制限な増殖を引き起こし、白血病を引き起こすと推察されている（非特許文献２）。ＭＬＬ融合タンパクは、まず始めにｍｅｎｉｎと結合し、複合体を形成することが報告されている。したがって、最初のステップであるＭＬＬ融合タンパクとｍｅｎｉｎとの結合を阻害することで、ＭＬＬ融合タンパクに起因するがん化を防ぐことが期待される（非特許文献３）。
【０００４】
前立腺がんにおいては、ＭＬＬがアンドロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献４）。
乳癌においては、ｍｅｎｉｎがエストロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献５）。
ユーイング肉腫や肝癌、ｐ５３機能獲得型変異癌においても、ｍｅｎｉｎあるいはＭＬＬが腫瘍増殖に重要ということが報告されており、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている（非特許文献６）。
【０００５】
これまでに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を標的とした低分子阻害剤としては、特許文献１～３が開示されている。しかしながら、光学活性なアザビシクロ環誘導体である後述式（１）で表される本発明の化合物は、これらに何ら開示及び示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１７／１１２７６８号
国際公開第２０１７／２１４３６７号
国際公開第２０１８／０５０６８６号
【非特許文献】
【０００７】
Look A. T, Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997)
Yokoyama A, et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005)
Yokoyama A, et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008)
Malik, R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015)
Imacho, H et al., Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407 (2010)
Svoboda, L. K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、ＭＬＬ白血病を引き起こす代表的な融合パートナー遺伝子であるＡＦ４、ＡＦ９等が融合したＭＬＬ（mixed lineage leukemia）融合タンパクとｍｅｎｉｎとの結合を阻害することにより抗がん作用を発揮する化合物を提供することである。より好ましくは、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合阻害を行うことにより抗がん作用を発揮することに加え、細胞増殖を抑制する化合物濃度とｈＥＲＧ電流を抑制する化合物濃度とに乖離幅を有することによって高い安全性が期待できる化合物を提供することである。すなわち、治療効果の高い抗腫瘍剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、ｍｅｎｉｎとＭＬＬ融合タンパクとの結合に対して強い阻害作用を有することにより、優れた抗腫瘍作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（【００１１】以降は省略されています）

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