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公開番号
2025036701
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-03-14
出願番号
2024233054,2022529544
出願日
2024-12-27,2020-11-20
発明の名称
AHRアンタゴニストとしてのピリドピリミジノン誘導体
出願人
センダ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人
個人
,
個人
,
個人
,
個人
,
個人
主分類
C07D
471/04 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約
【課題】AHRアンタゴニストとしてのピリドピリミジノン誘導体の提供。
【解決手段】本開示は、式(Ia)の化合物及びその薬学的に許容できる塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法、それを調製するのに有用な中間化合物、並びに疾患、特に癌又は調節不全の免疫応答を有する病態若しくは異常なAHRシグナリングと関連する他の障害の治療又は予防の方法に関する。これらの化合物は、少なくとも1つの追加の療法と組み合わせて投与される場合癌を治療するのにも有用であり得る。
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特許請求の範囲
【請求項1】
明細書に記載の発明。
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
本願は、2019年11月22日に出願された米国特許出願第62/939,377号明細書、2020年7月10日に出願された米国特許出願第63/050,416号明細書、及び2020年10月13日に出願された米国特許出願第63/091,192号明細書の優先権を主張し、それらを参照により本明細書に全体として組み込む。
続きを表示(約 3,900 文字)
【0002】
式(Ia)の新規3,6,8-三置換ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン化合物及びその薬学的に許容できる塩、前記化合物及び塩を調製する方法、前記化合物及び塩を調製するのに有用な中間化合物、前記化合物及び塩を含む医薬組成物、並びに疾患、特に癌又は調節不全の免疫応答を有する病態若しくは異常なAHRシグナリングと関連する他の障害の治療又は予防のために前記化合物及び塩を使用する方法が本明細書に開示される。少なくとも1種のそのような化合物及び/又はその薬学的に許容できる塩並びに少なくとも1つの追加の療法を含む組成物並びに少なくとも1種のそのような化合物及び/又はその薬学的に許容できる塩並びに少なくとも1つの追加の療法を投与することを含む癌を治療する方法も本明細書に開示される。
TIFF
2025036701000001.tif
47
167
【背景技術】
【0003】
芳香族炭化水素受容体(AHR)は、サイトゾル中に位置する、塩基性ヘリックスループヘリックス/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)ファミリーに属するリガンド活性化転写因子である。リガンド結合時に、AHRは核に移動し、そこでARNT(AHR核内輸送体)とヘテロ二量体化し、それと同時にAHR応答遺伝子のDRE(ダイオキシン応答配列)と相互作用して、それらの転写を調節する。AHRは、環境毒素と結合し、それらの除去に必要なシトクロムP450酵素(例えば、CYP1A1、CYP1A2、及びCYP1B1)などの代謝機構を誘導することが最もよく知られている(Reyes et al.,Science,1992,256(5060):1 193-5)。生体異物によるAHRの活性化は、胚発生、腫瘍形成、及び炎症などの多くの細胞プロセスにおけるその役割を示した。
【0004】
AHRは、樹状細胞(DC)、マクロファージ、T細胞、及びNK細胞を含む免疫系の多くの細胞中で発現され、免疫制御において重要な役割を果たしている(Nguyen et al.,Front.Immunol.,2014,5:551)。古典的な外因性AHRリガンドのTCDD及び3-メチルコラントレンは、例えば、甚大な免疫抑制を誘導し、発癌を促進し、腫瘍成長を誘導することが知られている(Gramatzki et al.,Oncogene,2009,28(28):2593-605;Bui
et al.,Oncogene,2009,28(41):3642-51;Esser et al.,Trends Immunol.,2009,30:447-454)。免疫抑制の状況において、AHR活性化は、制御性T細胞生成を促進し、Th1及びTh17分化を直接的及び間接的に阻害し、DCの活性化及び熟成を減少させる(Wang et al.,Clin.Exp.Immunol.,2014,177(2):521-30;Mezrich et al.,J.Immunol.,2010,185(6):3190-8;Wei et al.,Lab.Invest.,2014,94(5):528-35;Nguyen et al.,PNAS,2010,107(46):19961-6)。AHR活性化は自然免疫応答を調節し、構成性のAHR発現は、ウイルス感染に対する1型インターフェロン応答に負の調節を行うことが示された(Yamada et al.,Nat.Immunol.,2016,17(6):687-94)。さらに、自然に構成的活性型AHRを有するマウスは腫瘍を発症する(Andersson et al.,PNAS,2002,99(15):9990-5)。
【0005】
生体異物の他に、AHRはトリプトファン分解の代謝産物とも結合できる。キヌレニン及びキヌレン酸などのトリプトファン代謝物は、生理的条件下でAHRを活性化する内因性AHRリガンドである(DiNatale et al.,Toxicol.Sci.,2010,115(1):89-97;Mezrich et al.,J.Immunol.,2010,185(6):3190-8;Opitz et al.,Nature,2011,478(7368):197-203)。他の内因性リガンドは、その生理学的役割が現在未知であるが、AHRと結合することが知られている(Nguyen&Bradfield,Chem.Res.Toxicol.,2008,21(1):102-116)。
【0006】
キヌレニン及びトリプトファン分解の免疫抑制性は充分に記述されており、癌関連免疫抑制に関与している。酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1及び2(IDO1/IDO2)並びにトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ2(TDO2)は、トリプトファン代謝の第1の律速の工程を触媒することを担当している。腫瘍及び腫瘍排出リンパ節中のトリプトファンのIDO1/2介在性分解は抗腫瘍免疫応答を減少させ、IDOの阻害は、動物モデルにおいて腫瘍形成を抑制できる(Uyttenhove et al.,Nat.Med.,2003,9(10):1269-74;Liu et
al.,Blood,2005,115(17):3520-30;Muller et al.,Nat.Med.,11(3):312-9;Metz,Cancer Res.,2007,67(15):7082-7)。
【0007】
TDO2は癌の中にも強く発現され、免疫抑制性のキヌレニンの産生をもたらすことができる。グリオーマにおいて、TDOにより介在されるトリプトファン分解の下流のキヌレニンによるAHRの活性化は、抗腫瘍免疫応答の阻害並びに腫瘍細胞生存及び運動性の直接の促進の結果として腫瘍成長を増大させる(Opitz et al.,Nature,2011,478(7368):197-203)。したがって、腫瘍細胞により生じるAHRリガンドは、自己分泌及び傍分泌の両方の方法でそれぞれ腫瘍細胞及びリンパ球に対して作用して腫瘍成長を促進する。
【0008】
追加の療法は、AhRと組み合わせた癌の治療において有用であり得る。免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が癌治療に使用されて、宿主の免疫応答を増大させてきた。ICI標的の非限定的な例としては、プログラムされた死1(PD-1)、PD-1のリガンド(PD-L1)、及び細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)がある。
【0009】
PD-1は、活性化されたT細胞、B細胞、樹状細胞(DC)、及びナチュラルキラー細胞(NK)により高度に発現されるが、PD-L1は数種の腫瘍細胞上に発現され得る。
ICIは、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、縦隔原発大細胞型B細胞リンパ腫、MSI-H/dMMR大腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、及び皮膚扁平上皮癌の治療に、食品医薬品局により現在認可されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
Reyes et al.,Science,1992,256(5060):1 193-5
Nguyen et al.,Front.Immunol.,2014,5:551
Gramatzki et al.,Oncogene,2009,28(28):2593-605
Bui et al.,Oncogene,2009,28(41):3642-51
Esser et al.,Trends Immunol.,2009,30:447-454
Wang et al.,Clin.Exp.Immunol.,2014,177(2):521-30
Mezrich et al.,J.Immunol.,2010,185(6):3190-8
Wei et al.,Lab.Invest.,2014,94(5):528-35
Nguyen et al.,PNAS,2010,107(46):19961-6
Yamada et al.,Nat.Immunol.,2016,17(6):687-94
Andersson et al.,PNAS,2002,99(15):9990-5
DiNatale et al.,Toxicol.Sci.,2010,115(1):89-97
Mezrich et al.,J.Immunol.,2010,185(6):3190-8
Opitz et al.,Nature,2011,478(7368):197-203
Nguyen&Bradfield,Chem.Res.Toxicol.,2008,21(1):102-116
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
(【0011】以降は省略されています)
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