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公開番号2025036701
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-14
出願番号2024233054,2022529544
出願日2024-12-27,2020-11-20
発明の名称AHRアンタゴニストとしてのピリドピリミジノン誘導体
出願人センダバイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約【課題】AHRアンタゴニストとしてのピリドピリミジノン誘導体の提供。
【解決手段】本開示は、式(Ia)の化合物及びその薬学的に許容できる塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法、それを調製するのに有用な中間化合物、並びに疾患、特に癌又は調節不全の免疫応答を有する病態若しくは異常なAHRシグナリングと関連する他の障害の治療又は予防の方法に関する。これらの化合物は、少なくとも1つの追加の療法と組み合わせて投与される場合癌を治療するのにも有用であり得る。
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特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１９年１１月２２日に出願された米国特許出願第６２／９３９，３７７号明細書、２０２０年７月１０日に出願された米国特許出願第６３／０５０，４１６号明細書、及び２０２０年１０月１３日に出願された米国特許出願第６３／０９１，１９２号明細書の優先権を主張し、それらを参照により本明細書に全体として組み込む。
続きを表示（約 3,900 文字）【０００２】
式（Ｉａ）の新規３，６，８－三置換ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン化合物及びその薬学的に許容できる塩、前記化合物及び塩を調製する方法、前記化合物及び塩を調製するのに有用な中間化合物、前記化合物及び塩を含む医薬組成物、並びに疾患、特に癌又は調節不全の免疫応答を有する病態若しくは異常なＡＨＲシグナリングと関連する他の障害の治療又は予防のために前記化合物及び塩を使用する方法が本明細書に開示される。少なくとも１種のそのような化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩並びに少なくとも１つの追加の療法を含む組成物並びに少なくとも１種のそのような化合物及び／又はその薬学的に許容できる塩並びに少なくとも１つの追加の療法を投与することを含む癌を治療する方法も本明細書に開示される。
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【背景技術】
【０００３】
芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、サイトゾル中に位置する、塩基性ヘリックスループヘリックス／Ｐｅｒ－Ａｒｎｔ－Ｓｉｍ（ｂＨＬＨ／ＰＡＳ）ファミリーに属するリガンド活性化転写因子である。リガンド結合時に、ＡＨＲは核に移動し、そこでＡＲＮＴ（ＡＨＲ核内輸送体）とヘテロ二量体化し、それと同時にＡＨＲ応答遺伝子のＤＲＥ（ダイオキシン応答配列）と相互作用して、それらの転写を調節する。ＡＨＲは、環境毒素と結合し、それらの除去に必要なシトクロムＰ４５０酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、及びＣＹＰ１Ｂ１）などの代謝機構を誘導することが最もよく知られている（Ｒｅｙｅｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５６（５０６０）：１１９３－５）。生体異物によるＡＨＲの活性化は、胚発生、腫瘍形成、及び炎症などの多くの細胞プロセスにおけるその役割を示した。
【０００４】
ＡＨＲは、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞を含む免疫系の多くの細胞中で発現され、免疫制御において重要な役割を果たしている（Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，５：５５１）。古典的な外因性ＡＨＲリガンドのＴＣＤＤ及び３－メチルコラントレンは、例えば、甚大な免疫抑制を誘導し、発癌を促進し、腫瘍成長を誘導することが知られている（Ｇｒａｍａｔｚｋｉｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（２８）：２５９３－６０５；Ｂｕｉ
ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（４１）：３６４２－５１；Ｅｓｓｅｒｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３０：４４７－４５４）。免疫抑制の状況において、ＡＨＲ活性化は、制御性Ｔ細胞生成を促進し、Ｔｈ１及びＴｈ１７分化を直接的及び間接的に阻害し、ＤＣの活性化及び熟成を減少させる（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，１７７（２）：５２１－３０；Ｍｅｚｒｉｃｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８；Ｗｅｉｅｔａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１４，９４（５）：５２８－３５；Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１０，１０７（４６）：１９９６１－６）。ＡＨＲ活性化は自然免疫応答を調節し、構成性のＡＨＲ発現は、ウイルス感染に対する１型インターフェロン応答に負の調節を行うことが示された（Ｙａｍａｄａｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１６，１７（６）：６８７－９４）。さらに、自然に構成的活性型ＡＨＲを有するマウスは腫瘍を発症する（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，２００２，９９（１５）：９９９０－５）。
【０００５】
生体異物の他に、ＡＨＲはトリプトファン分解の代謝産物とも結合できる。キヌレニン及びキヌレン酸などのトリプトファン代謝物は、生理的条件下でＡＨＲを活性化する内因性ＡＨＲリガンドである（ＤｉＮａｔａｌｅｅｔａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１０，１１５（１）：８９－９７；Ｍｅｚｒｉｃｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８；Ｏｐｉｔｚｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。他の内因性リガンドは、その生理学的役割が現在未知であるが、ＡＨＲと結合することが知られている（Ｎｇｕｙｅｎ＆Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００８，２１（１）：１０２－１１６）。
【０００６】
キヌレニン及びトリプトファン分解の免疫抑制性は充分に記述されており、癌関連免疫抑制に関与している。酵素インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１及び２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）並びにトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）は、トリプトファン代謝の第１の律速の工程を触媒することを担当している。腫瘍及び腫瘍排出リンパ節中のトリプトファンのＩＤＯ１／２介在性分解は抗腫瘍免疫応答を減少させ、ＩＤＯの阻害は、動物モデルにおいて腫瘍形成を抑制できる（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００３，９（１０）：１２６９－７４；Ｌｉｕｅｔ
ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１１５（１７）：３５２０－３０；Ｍｕｌｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１１（３）：３１２－９；Ｍｅｔｚ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００７，６７（１５）：７０８２－７）。
【０００７】
ＴＤＯ２は癌の中にも強く発現され、免疫抑制性のキヌレニンの産生をもたらすことができる。グリオーマにおいて、ＴＤＯにより介在されるトリプトファン分解の下流のキヌレニンによるＡＨＲの活性化は、抗腫瘍免疫応答の阻害並びに腫瘍細胞生存及び運動性の直接の促進の結果として腫瘍成長を増大させる（Ｏｐｉｔｚｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。したがって、腫瘍細胞により生じるＡＨＲリガンドは、自己分泌及び傍分泌の両方の方法でそれぞれ腫瘍細胞及びリンパ球に対して作用して腫瘍成長を促進する。
【０００８】
追加の療法は、ＡｈＲと組み合わせた癌の治療において有用であり得る。免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）が癌治療に使用されて、宿主の免疫応答を増大させてきた。ＩＣＩ標的の非限定的な例としては、プログラムされた死１（ＰＤ－１）、ＰＤ－１のリガンド（ＰＤ－Ｌ１）、及び細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）がある。
【０００９】
ＰＤ－１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）により高度に発現されるが、ＰＤ－Ｌ１は数種の腫瘍細胞上に発現され得る。
ＩＣＩは、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ大腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、及び皮膚扁平上皮癌の治療に、食品医薬品局により現在認可されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Ｒｅｙｅｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５６（５０６０）：１１９３－５
Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，５：５５１
Ｇｒａｍａｔｚｋｉｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（２８）：２５９３－６０５
Ｂｕｉｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（４１）：３６４２－５１
Ｅｓｓｅｒｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３０：４４７－４５４
Ｗａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，１７７（２）：５２１－３０
Ｍｅｚｒｉｃｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８
Ｗｅｉｅｔａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１４，９４（５）：５２８－３５
Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１０，１０７（４６）：１９９６１－６
Ｙａｍａｄａｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１６，１７（６）：６８７－９４
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，２００２，９９（１５）：９９９０－５
ＤｉＮａｔａｌｅｅｔａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１０，１１５（１）：８９－９７
Ｍｅｚｒｉｃｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８
Ｏｐｉｔｚｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３
Ｎｇｕｙｅｎ＆Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００８，２１（１）：１０２－１１６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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