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公開番号2025036565
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-14
出願番号2024229040,2019524943
出願日2024-12-25,2017-11-13
発明の名称脂質合成の複素環式モジュレーター
出願人サギメットバイオサイエンシーズインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 211/34 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】脂肪酸合成モジュレーターである化合物が、提供されるところのものである。化合物は、機能および/または脂肪酸シンターゼ経路を変調することにより、脂肪酸シンターゼ機能の調節不全を特徴とする疾患を処置するために使用することができる。C型肝炎感染症などのウイルス感染症、がん、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などの代謝障害を含む、かかる疾患を処置するための方法が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６２／５７４，４９７号（２０１７年１０月１９日出願）の優先権及び利益を主張し、また先に出願された米国特許仮出願第６１／４５０，５６１号（２０１１年３月８日出願）、米国特許仮出願第６１／５０８，６１１号（２０１１年７月１６日出願）及び米国特許仮出願第６１／５８５，６４２号（２０１２年１月１１日出願）の優先権を主張する米国特許出願第１３／４１５，６６０号（２０１２年３月８日出願）（現米国特許第８，８７１，７９０号）の継続出願である米国特許出願第１４／３１５，１３３号（２０１４年６月２５日出願）（現在では放棄）の継続出願である米国特許出願第１４／８７４，９６１号（２０１５年１０月５日出願）の一部継続出願であり；先に出願された米国特許仮出願第６１／６６７，８９４号（２０１２年７月３日出願）、米国特許仮出願第６１／６９８，５１１号（２０１２年９月７日出願）、米国特許仮出願第６１／６９９，８１９号（２０１２年９月１１日出願）及び米国特許仮出願第６１／７８５，９３３号（２０１３年３月１４日出願）の優先権を主張するＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４８９５０号（２０１３年７月１日出願）の継続出願である米国特許出願第１４／５８７，９０８号（２０１４年１２月３１日出願）（現米国特許第９，４２８，５０２号）の分割出願である米国特許出願第１５／２０１，８２４号（２０１６年７月５日出願）の継続出願であり；かつ先に出願された米国特許仮出願第６１／９２４，５２０号（２０１４年１月７日出願）の優先権を主張する米国特許法第３７１条に基づき出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１０４５９号（２０１５年１月７日出願）の米国国内段階移行出願である米国特許出願第１５／１１０，１５４号（２０１６年７月７日出願）の一部継続出願である、米国特許出願第１５／３４９，９６０号（２０１６年１１月１１日出願）の優先権及び利益を主張する。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
これらの出願の各々の全内容は、全ての目的のためにその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００３】
本開示は、一般に、脂質合成の複素環式モジュレーター及びその使用方法に関する。脂質合成の本複素環式モジュレーターは、脂肪酸シンターゼ経路及び／または脂肪酸シンターゼ機能を変調することにより、対象における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全を特徴とする障害を処置するために使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
ウイルス性疾患は、ヒト集団の大部分を脅かす健康上の憂慮事項である。医療専門家が憂慮するウイルス感染症に関する特徴の一部として、その高い接触感染性の特徴（例えば、ＨＩＶ、ＳＡＲＳなど）及び高い変異性が挙げられる。一部のウイルスは、発癌性でもある（例えば、ＨＰＶ、ＥＢＶ及びＨＢＶ）。ウイルスは、構造的に最も単純な生物の１つであるが、制御が最も困難なものの１つであり、抗ウイルス薬Ｒ＆Ｄに脅威的難題を提示すると考えられている。
【０００５】
これまで、いくつかの抗ウイルス薬、例えば、インフルエンザ用のアマンタジン及びオセルタミビル、ＨＳＶ関連感染症用のアシクロビル、ＣＭＶ感染用のガンシクロビル、ならびにＡＩＤＳ処置用の共製剤化薬物（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｄｒｕｇｓ）（エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビル（ｔｏｎｆｏｖｉｒ）ジソプロキシフマル酸塩）を含む多数の薬剤が、患者に広く用いられてきた。これらの薬物は、様々な望ましくない神経学的、代謝的及び免疫学的副作用を有する。そのため、新規抗ウイルス療法の開発が医学及び薬学の研究開発の主眼点になってきた。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は、深刻な健康問題である。世界中で１億７千万人がＨＣＶに慢性感染していると推定される。ＨＣＶ感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全及び肝細胞癌腫をもたらし得る。それ故、慢性ＨＣＶ感染は、肝臓に関連した若年死亡率の世界的主原因である。
【０００７】
ＨＣＶ感染に対する現在の標準治療処置レジメンは、インターフェロン－アルファ及びリバビリンでの併用療法を含み、これに直接作用型プロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセプレビル）が追加されることが多い。この処置は厄介であり、衰弱させるような重度の副作用を有することがある。このため、多くの患者がこの疾患の早期には処置されない。加えて、一部の患者集団は、処置に永続的に応答しない。ＨＣＶ感染を処置する新しい有効な方法が緊急に必要とされている。
【０００８】
がんを処置するために現在用いられている主な治療アプローチとしては、原発腫瘍の外科的除去、腫瘍照射、及び抗有糸分裂細胞傷害性薬剤の非経口適用が挙げられる。残念なことに、特定の経路を「常用する」腫瘍を有し、したがって、より新しい標的薬で処置することができるのは、がん患者の比較的小さな代表的一面のみである。これらの旧来の療法が引き続き優勢であることは、ほとんどのがんについて生存率の向上がないことを反映している。限られた臨床的成功に加えて、古典的療法には強い副作用が随伴する。放射線ベースの療法も細胞傷害剤ベースの療法も、急速に分裂する造血細胞及び腸上皮細胞を破壊する結果となり、それにより免疫機能低下、貧血及び栄養吸収障害に至る。外科的介入は、循環系またはリンパ系に腫瘍細胞を放出する結果となることが多く、後にそれらから転移腫瘍が確立され得る。改善されたがん処置のための方法が必要とされている。
【０００９】
肝臓が５重量％を超える脂肪を含有し、アルコール摂取に起因しない状態である、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、現在、米国及び西欧諸国全般の人口の約２０～３０％が罹患している疾患であり、肝臓を超えて心臓血管疾患（すなわち、頸動脈のアテローム斑及び内皮機能不全）、慢性腎臓疾患及び悪性腫瘍にまで拡大する、罹患率の有意な上昇リスクに関連している。肥満症及びメタボリックシンドロームは、エネルギーの利用と貯蔵の不均衡を特徴とするＮＡＦＬＤの２つの主要なリスク因子である。この不均衡により、代謝経路の調節異常及び炎症反応が生じ、更に肝障害及び合併症に至る変化を引き起こす。メタボリックシンドロームの進行とともに、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から始まる、より進行した肝疾患をもたらし、ＮＡＳＨは、その後、肝硬変及び肝細胞癌を含む重大な肝疾患に進行し得る。
【００１０】
メタボリックシンドローム及びＮＡＦＬＤを有する対象では、肝臓における新規脂質生成（ＤＮＬ）とも呼ばれる経路である、肝臓における脂肪酸の合成が増加する（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｋ．Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，“ＳｏｕｒｃｅｓｏｆＦａｔｔｙＡｃｉｄｓＳｔｏｒｅｄｉｎＬｉｖｅｒａｎｄＳｅｃｒｅｔｅｄｖｉａＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５（５）．２００５，１３４３－５１；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｅ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ＤｅＮｏｖｏＬｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓＩｓａＤｉｓｔｉｎｃｔＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆＩｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，”Ｙｇａｓｔ１４６（３）．２０１４，７２６－３５）。ＤＮＬ経路は、トリグリセリドの肝臓貯蔵の上昇に寄与する脂肪酸を生成するだけでなく、生成される脂肪酸が飽和脂肪酸種であり、主にパルミチン酸であることから、肝炎症を増大させるシグナル伝達事象に寄与している（Ｗｅｉ，Ｙ．，“ＳａｔｕｒａｔｅｄＦａｔｔｙＡｃｉｄｓＩｎｄｕｃｅＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓＩｎｄｅｐｅｎｄｅ
ｎｔｌｙｏｆＣｅｒａｍｉｄｅｉｎＬｉｖｅｒＣｅｌｌｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９１（２）：２００６，Ｅ２７５－８１；Ｋａｋａｚｕ，Ｅ．，ｅｔａｌ．，“ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅｓＲｅｌｅａｓｅＣｅｒａｍｉｄｅ－ｒｉｃｈＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＶｅｓｉｃｌｅｓｉｎａｎＩＲＥ１ａｌｐｈａｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ，”Ａｂｓｔｒａｃｔ５８．ＡＡＳＬＤ－ＴｈｅＬｉｖｅｒＭｅｅｔｉｎｇ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，１３－１７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０１５）。ＤＮＬ経路における主要な酵素の１つは、パルミチン酸を合成することにのみ関与する脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）である。したがって、ＤＮＬは、メタボリックシンドローム及びＮＡＦＬＤに関連する影響を軽減するための治療的介入に重要な経路である。
ＦＡＳＮの阻害は、がん、ウイルス性疾患、代謝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ及び炎症性疾患（すなわち、関節リウマチ、痛風、肺線維症、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ及び移植拒絶反応）を含む、広範な疾患に対する処置法となる可能性がある。更に、ＦＡＳＮ阻害は、心臓血管疾患、ＩＩ型糖尿病及びメタボリックシンドロームに治療上の利益をもたらし得る。これらの疾患の処置の成功は、いまだ十分に満たされていないニーズである。糖尿病及び心臓血管疾患に対して利用可能な処置法はあるが、現在、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの処置に承認された薬物はない。したがって、これらの疾患を処置するための新しく強力なＦＡＳＮ小分子阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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