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公開番号2025036464
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-14
出願番号2024225026,2021545964
出願日2024-12-20,2020-02-05
発明の名称局所ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤
出願人ベンセラ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 495/04 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025036464000110.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">49</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> による化合物を提供し、式中、添え字m、L¹、R¹、及びL¹-R¹は、本明細書に記載の通りである。
【解決手段】本発明はまた、血管奇形を治療するためのその化合物を含む局所製剤を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2025036464000094.jpg
45
128
を有する化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び／又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
添え字ｍが０～２の整数であり、そして
ｉ）Ｌ
1
が、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｓ－であり、そして
Ｒ
1
が、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
1-6
ヒドロキシアルキル、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
6-10
アリール、Ｃ
6-10
アリール－Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
6-10
アリール－Ｃ
2-6
アルケニルである、
ｉｉ）Ｌ
1
－Ｒ
1
が式：
JPEG
2025036464000095.jpg
28
108
を有し、
式中、
波線が式（Ｉ）の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字ｔが０～１の整数であり、
添え字ｐ及びｑが独立して０～２の整数であり、
Ｒ
3
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
4
が水素であり、又はＲ
3
及びＲ
4
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
6
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
2-6
アルケニルであり、又はＲ
5
及びＲ
6
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
7
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
1-6
アルキル－Ｃ（Ｏ）－、又はＣ
2-6
アルケニル－Ｃ（Ｏ）－であり、又は
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
6
及びＲ
7
が組み合わさって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるさらなる１～２個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する３～６員複素環を形成する、又は
ｉｉｉ）Ｌ
1
続きを表示（約 910 文字）【請求項２】
添え字ｍが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
JPEG
2025036464000096.jpg
42
156
を有する、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ
1
が、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｓ－であり、そしてＲ
1
が、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
1-6
ヒドロキシアルキル、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
6-10
アリール、Ｃ
6-10
アリール－Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
6-10
アリール－Ｃ
2-6
アルケニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩａ）：
JPEG
2025036464000097.jpg
45
149
を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
次式：
JPEG
2025036464000098.jpg
121
166
からなる群より選択される式を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
1
がＣ
1-6
アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ
1
がメチル又はエチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ
1
がメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ
1
がフェニル－ＣＨ＝ＣＨ－である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，０９３号及び２０２０年１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９５８，０４９号に基づく優先権を主張する。これらの仮出願はそれぞれ、その全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,000 文字）【０００２】
連邦政府助成による研究及び開発の下でなされた発明に対する権利についての記載
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムリストの付属書類の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
血管異常は血管腫瘍と血管奇形に大別される。これらの病変は、さまざまな種類の異常な血管要素から構成され、主に乳児、小児、若年成人で発症して、悪化し、成人期まで持続する。血管異常は痛みを伴うことがあり、出血、感染、又は臓器障害を合併することがあり、他の組織に二次的な影響を及ぼす可能性がある。現在の治療法は、外科的切除、パルスレーザー、硬化療法などであり、それらは侵襲的で、再発のリスクを伴う。これらの血管異常に対する薬理学的な選択肢は増えてきているが、現在のところ、特異的な標的治療法は開発されていない。
【０００５】
血管奇形は、現在の分類が患者の転帰と組織学的特徴しか考慮していないため、臨床的に難しい。実際、これらの病変を血管腫瘍と区別することに多くの努力が注がれている。乳児血管腫などの血管良性腫瘍は自然に退縮し、プロプラノロールで治療できる一方で、血管奇形は何年も進行し続ける。静脈奇形は、現在、治療及び予後が不足していることから、強い関心を呼んでいる。さらに、これらの病変の発症機序はいまだ不明である。
【０００６】
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、細胞の成長と増殖を促進する役割があるので、腫瘍において広く研究されてきた。ＰＩ３Ｋの最も一般的な変異は、ｐ１１０α触媒サブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子にあり、例えば、この経路の恒常的なシグナル伝達をもたらしうる「ホットスポット（hotspot）」活性化変異Ｅ５４５ＫとＨ１０４７Ｒが挙げられる。結果的に、セリン／スレオニンキナーゼであるＡｋｔの活性化は、ｍＴＯＲ及び他の中間体の調節を通して増殖及び細胞成長経路を促進しうる。ホットスポットＰＩＫ３ＣＡ変異は、腫瘍形成を促進することにくわえて、総称してＰＩＫ３ＣＡ関連異常過剰成長スペクトラムと呼ばれる広範な非悪性過成長障害を引き起こすことも示されている。最近になって、一般人口の約５０００人に１人の頻度で発生する、血管奇形のうち最も頻度の高い静脈奇形（ＶＭ）において、ＰＩＫ３ＣＡの変異が確認されている（Limaye N, et al. Am J Hum Genet. 2015;97:914-921）。これらの痛みを伴い、多く場合外観を損なう病変は、内皮細胞の過剰増殖、支持血管壁細胞の消失、及び無秩序な細胞外マトリックスを特徴とし、結果としてさまざまな組織で血管の拡張及び膨張をもたらし、皮膚の皮膚層（the cutaneous layer of the skin）でよくみられる（Uebelhoer M, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2）。
【０００７】
米国特許第６，８３８，４５７号では、３－（４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェノールが、優れたＰＩ３Ｋ阻害活性及びがん細胞増殖抑制活性を有することが開示されている。しかし、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を阻害することによって血管奇形を治療するための皮膚を通した化合物の局所送達は知られていない。これを考慮すると、血管奇形を治療するために局所的に送達できるＰＩ３Ｋ阻害剤及びその製剤の開発が喫緊に必要である。
【発明の概要】
【０００８】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
JPEG
2025036464000002.jpg
47
169
を有する化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び／又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
添え字ｍが０～２の整数であり、そして
ｉ）Ｌ
1
が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、そして
Ｒ
1
が、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
1-6
ヒドロキシアルキル、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
6-10
アリール、Ｃ
6-10
アリール－Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
6-10
アリール－Ｃ
2-6
アルケニルである、
ｉｉ）Ｌ
1
－Ｒ
1
が式：
JPEG
2025036464000003.jpg
32
170
を有し、
式中、
波線が式（Ｉ）の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字ｔが０～１の整数であり、
添え字ｐ及びｑが独立して０～２の整数であり、
Ｒ
3
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
4
が水素であり、又はＲ
3
及びＲ
4
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
6
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
2-6
アルケニルであり、若しくはＲ
5
及びＲ
6
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
7
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
1-6
アルキル－Ｃ（Ｏ）－、又はＣ
2-6
アルケニル－Ｃ（Ｏ）－であり、又は
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
6
及びＲ
7
が組み合わさって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるさらなる１～２個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する３～６員複素環を形成する、又は
ｉｉｉ）Ｌ
1
【０００９】
第２の態様では、本発明は、血管奇形を治療するための局所製剤を提供する。その局所製剤は、
ａ）式（Ｉ）：
JPEG
2025036464000004.jpg
41
170
を有する化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び／又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
添え字ｍが０～２の整数であり、そして
ｉ）Ｌ
1
が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、そして
Ｒ
1
が、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
1-6
ヒドロキシアルキル、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
6-10
アリール、Ｃ
6-10
アリール－Ｃ
1-6
アルキル、若しくはＣ
6-10
アリール－Ｃ
2-6
アルケニルである、
ｉｉ）Ｌ
1
－Ｒ
1
が式：
JPEG
2025036464000005.jpg
33
170
を有し、
式中、
波線が式（Ｉ）の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字ｔが０～１の整数であり、
添え字ｐ及びｑが独立して０～２の整数であり、
Ｒ
3
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
4
が水素であり、又はＲ
3
及びＲ
4
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてＲ
6
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、又はＣ
2-6
アルケニルであり、又はＲ
5
及びＲ
6
が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
7
が水素、Ｃ
1-6
アルキル、Ｃ
2-6
アルケニル、Ｃ
1-6
アルキル－Ｃ（Ｏ）－、又はＣ
2-6
アルケニル－Ｃ（Ｏ）－であり、又は
Ｒ
5
が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
Ｒ
6
及びＲ
7
が組み合わさって、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるさらなる１～２個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する３～６員複素環を形成する、又は
【００１０】
第３の態様では、本発明は、ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害することを介して血管奇形を治療する方法を提供する。その方法は、その治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物及び１つ又は複数の局所賦形剤を含む局所製剤を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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