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公開番号2025022015
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-14
出願番号2023126208
出願日2023-08-02
発明の名称桂皮酸グリシンアミド化合物の新規医薬用途
出願人田辺三菱製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/165 20060101AFI20250206BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規なB0AT1阻害剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、式(I):
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[式中、各記号は、明細書に記載の通りである。]
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関する。とりわけ、本発明は、前記化合物からなるB0AT1阻害剤、および前記化合物を含有する、フェニルケトン尿症、高チロシン血症(1-3型)、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等のアミノ酸代謝異常症の予防および/または治療のための医薬組成物に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
JPEG
2025022015000172.jpg
28
69
［式中、
Ｒ
１
は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル基、置換されていてもよいＣ
３－８
シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルコキシ基、置換されていてもよいＣ
３－８
シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルスルファニル基、置換されていてもよいＣ
３－８
シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、置換されていてもよいＣ
６－１４
アリール基、または置換されていてもよい５乃至６員の芳香族複素環基を表し；
ｎ個のＸは、それぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子を表し；
ｎは、０乃至２の整数を表し；ならびに
Ｒ
２
は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル基を表し、およびＲ
３
は、置換基群ａから選択される置換基で置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル基または置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ
２
およびＲ
３
は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい、含窒素非芳香族複素環基を形成する。
（置換基群ａ）：
ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
カルボキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
１－６
アルコキシ基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルスルホニル基；
Ｃ
１－６
アルキル－カルボニル基；
Ｃ
１－６
アルコキシ－カルボニル基；
ヒドロキシ基、ジＣ
１－６
アルキルアミノ基およびＣ
１－６
アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい１乃至２個のＣ
１－６
アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
ジＣ
１－６
アルキルアミノ基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ
３－８
シクロアルキル基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ
６－１４
アリール基；
置換基群ｃから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基；ならびに
置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基。
（置換基群ｂ）：
ハロゲン原子；
続きを表示（約 2,200 文字）【請求項２】
式（Ｉ）における、
Ｒ
１
が、Ｃ
２－６
アルキル基、ハロＣ
１－６
アルキル基、Ｃ
３－６
シクロアルキル基、Ｃ
２－６
アルコキシ基、ハロＣ
２－６
アルコキシ基、Ｃ
３－６
シクロアルキルオキシ基、Ｃ
３－６
シクロアルキル－Ｃ
１－４
アルコキシ基、Ｃ
２－６
アルキルスルファニル基、ハロＣ
１－６
アルキルスルファニル基、Ｃ
３－６
シクロアルキルスルファニル基、ペンタフルオロスルファニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
６－１４
アリール基、または、ハロゲン原子若しくはＣ
１－６
アルキル基で置換されていてもよい５乃至６員の含窒素芳香族複素環基であり、かつ
ｎが、０である、請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項３】
式（Ｉ）における、
Ｒ
１
が、ハロＣ
１－４
アルキル基である、請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項４】
式（Ｉ）における、
Ｒ
２
およびＲ
３
が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３乃至１０員の単環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１０員の架橋環式含窒素非芳香族複素環基、６乃至１２員のスピロ環式含窒素非芳香族複素環基、または９乃至１４員の縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）における、
Ｒ
２
およびＲ
３
が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアゼパニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル基または２，６－ジアザスピロ［３．３］へプチル基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項６】
式（Ｉ）における、
Ｒ
２
が、前記置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ
１－４
アルキル基であり、かつ
Ｒ
３
が、置換基群ａから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ
１－４
アルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項７】
式（Ｉ）における、
Ｒ
２
およびＲ
３
が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共に、前記置換基群ｂから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、下記式：
JPEG
2025022015000173.jpg
24
22
（式中、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表し；
JPEG
2025022015000174.jpg
2
6
は、単結合または二重結合を表し；環Ａは、５乃至８員の非芳香族複素環を表し；環Ｂは、５乃至６員の、非芳香族複素環若しくは芳香族複素環、またはベンゼン環を表し；ｍは、０乃至３の整数を表し；ならびに、
＊
は、カルボニル基との結合部位を表す。）
で表される縮合含窒素非芳香族複素環基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤。
【請求項８】
請求項１に記載のＢ０ＡＴ１阻害剤、および医薬上許容される担体を含有する、Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患の予防および／または治療のための医薬組成物。
【請求項９】
Ｂ０ＡＴ１阻害作用により症状を緩和させることができる疾患が、アミノ酸代謝異常症である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アミノ酸代謝異常症が、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症またはイソ吉草酸血症である、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、中性アミノ酸トランスポーターＢ０ＡＴ１の阻害作用を有し、Ｂ０ＡＴ１が関与するアミノ酸代謝異常症の予防および／または治療に有用である、桂皮酸グリシンアミド化合物の新規医薬用途に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
Ｈａｒｔｎｕｐ病の原因遺伝子ＳＬＣ６Ａ１９は、５ｐ１５．３３に局在し１２エクソンから成る。その遺伝子産物である中性アミノ酸トランスポーターＢ０ＡＴ１は、６３４アミノ酸で構成され、１２膜貫通部位を有する（非特許文献１、２）。Ｂ０ＡＴ１は、小腸と腎臓における中性アミノ酸の主要なトランスポーターであり、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン等の小腸における吸収と腎臓におけるその再吸収を担っている（非特許文献３～５）。Ｂ０ＡＴ１ノックアウトマウスは、尿中アミノ酸高値を示すことが知られており（非特許文献６）、臨床においてもＢ０ＡＴ１の機能不全は、前述のＨａｒｔｎｕｐ病として知られる重度の中性アミノ酸尿を呈する（非特許文献７）。そのため、Ｂ０ＡＴ１を阻害することにより、輸送基質である中性アミノ酸が関与する各種疾患または病態を改善（緩和）させる可能性が考えられていた。
【０００３】
また、フェニルケトン尿症のモデルマウスに対して、Ｂ０ＡＴ１を先天的に欠損させるか、ｍＲＮＡに結合する核酸化合物を投与して後天的に発現を抑制することにより、その病態が改善すること（非特許文献４）等、Ｂ０ＡＴ１の機能抑制による疾患の治療効果についての具体例も報告されている。
【０００４】
このような背景から、Ｂ０ＡＴ１を阻害する化合物は、輸送基質である中性アミノ酸が関与する各種疾患または病態、具体的には、アミノ酸代謝異常症、の予防および／または治療するための医薬として注目されるようになってきた。
【０００５】
アミノ酸代謝異常症としては、例えば、フェニルケトン尿症、高チロシン血症（１－３型）、高メチオニン血症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、非ケトーシス型高グリシン血症、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症等の指定難病が挙げられ、それらの治療法としては、主として継続的な食事療法が知られている。食事療法以外としては、補酵素や酵素を増やす薬剤の投与や、酵素を注射する治療法も知られているが、いずれも根本的な治療法ではない（例えば、非特許文献８等）。
【０００６】
それ故、Ｂ０ＡＴ１の阻害により中性アミノ酸代謝を正常化させて、症状を緩和させることができる疾患、具体的には、アミノ酸代謝異常症を予防、および／または治療するための薬剤の開発が求められている。
【０００７】
これまで、Ｂ０ＡＴ１阻害活性を有する化合物としては、例えば、Ｂ０ＡＴ１のＲＮＡと部分的にまたは完全に一致する配列を有する核酸（非特許文献４）や、既存上市品であるニメスリドおよびその誘導体（非特許文献９、１０）、公知化合物であるシンロミド（非特許文献１１）、ライブラリースクリーニングで見出された塩基性化合物（非特許文献１２、１３）等が知られている。しかし、本発明に係る桂皮酸グリシンアミド化合物が、Ｂ０ＡＴ１阻害作用を示すことは、これまで報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
Nat. Genet., 2004; 36: p.999-1002
Nat. Genet., 2004; 36: p.1003-1007
The Journal of Biological Chemistry 2004; 279: p.24467-24476
JCI Insight., 2018; 3(14): p.e121762
IUBMB Life, 2009; 61(6): p.591-599
MOLECULAR METABOLISM, 2015: p.406-417
Biochem. J., 2005; 389: p.745-751
難病情報センター，フェニルケトン尿症（指定難病２４０）（http://www.nanbyou.or.jp/entry/4747）
Biochemical Phamracology, 2014; 89: p.422-430
Bioorganic and Medicinal chemistry letters, 2021; 53: p.128421
SLAS Discovery, 2019; 24(2): p.111-120
British Journal of Pharmacology, 2017; 174: p.468-482
Frontiers in Pharmacology, 2020; 11: p.140
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、優れたＢ０ＡＴ１阻害作用を示し、当該作用により症状を緩和させることができる疾患、具体的には、アミノ酸代謝異常症を予防および／または治療できる医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）：
（【００１１】以降は省略されています）

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