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公開番号2025016684
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024193094,2022517374
出願日2024-11-01,2020-09-18
発明の名称PARG阻害剤としての4-置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体
出願人アイディアヤバイオサイエンシーズ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 417/04 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】細胞透過性PARG阻害剤を提供すること。
【解決手段】本発明では、下記化学式
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025016684000132.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">41</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">161</com:WidthMeasure> </com:Image> を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ar、X¹、X²、および環Bは本明細書で提供するような意味を有する。提供する化合物は、有用なポリADP-リボースグリコヒドロラーゼ(PARG)阻害剤である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025016684000130.tif
46
162
(式中：Ｘ
1
はＮまたはＣＲ
8
からなる群から選択され、ここでＲ
8
は水素、ハロ、Ｃ
1-2
アルキル、およびＣ
1-2
ハロアルキルであり；
Ｘ
2
はＮ、ＣＨ、およびＣＦからなる群から選択され；
Ｒ
1
は水素、シアノ、ホルミル、－ＣＯＮＨ
2
、－ＣＨ
2
ＯＨ、－ＣＨ
2
ＯＣ
1-2
アルキル、Ｃ
1-2
アルキル、およびＣ
1-2
ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ
2
およびＲ
3
はＣ
1-2
アルキルであり；または
Ｒ
2
およびＲ
3
はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
Ａｒは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ
4
はＣ
1-3
アルキル、Ｃ
1-3
ハロアルキル、ヒドロキシＣ
1-3
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ
5
およびＲ
6
はそれぞれ独立に、存在しないか、または水素、Ｃ
1-6
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6
アルコキシ、ハロ、Ｃ
1-6
ハロアルキル、およびＣ
1-6
ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ
7
は、水素、重水素、ハロ、Ｃ
1-6
アルキル、およびＣ
1-6
ハロアルキルからなる群から選択される；および
環Ｂは、Ｃ
3-6
シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、ここで環Ｂのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルは、Ｒ
a
、Ｒ
b
、および／またはＲ
c
で置換され、ここでＲ
a
は水素、Ｃ
1-6
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6
アルコキシ、ハロ、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
下記化学式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025016684000131.tif
45
162
（式中：Ｘ
1
はＮまたはＣＲ
8
からなる群から選択され、ここでＲ
8
は水素、ハロ、Ｃ
1-2
アルキル、およびＣ
1-2
ハロアルキルであり；
Ｘ
2
はＮ、ＣＨ、およびＣＦからなる群から選択され；
Ｒ
1
は水素、シアノ、ホルミル、－ＣＯＮＨ
2
、－ＣＨ
2
ＯＨ、－ＣＨ
2
ＯＣ
1-2
アルキル、Ｃ
1-2
アルキル、およびＣ
1-2
ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ
2
およびＲ
3
はＣ
1-2
アルキルであり；または
Ｒ
2
およびＲ
3
はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
Ａｒは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ
4
はＣ
1-3
アルキル、Ｃ
1-3
ハロアルキル、ヒドロキシＣ
1-3
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ
5
およびＲ
6
は、それぞれ独立に、存在しないか、または水素、Ｃ
1-6
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6
アルコキシ、ハロ、Ｃ
1-6
ハロアルキル、およびＣ
1-6
ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ
7
は水素、重水素、ハロ、Ｃ
1-6
アルキル、およびＣ
1-6
ハロアルキルからなる群から選択される；および
環Ｂは、Ｃ
3-6
シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、ここで環Ｂのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルは、Ｒ
a
、Ｒ
b
、および／またはＲ
c
で置換され、ここでＲ
a
は水素、Ｃ
1-6
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ
1-6
アルコキシ、ハロ、Ｃ
1-6
ハロアルキル、Ｃ
【請求項３】
Ｘ
1
がＮである、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ
1
がＣＲ
8
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
8
が水素、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
8
が水素である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ
2
がＣＨまたはＣＦである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ
2
がＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
1
が水素、シアノ、メチル、またはエチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
1
が水素である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国仮出願第６２／９０３，４３８号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,900 文字）【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発による発明の権利に関する記載
該当無し。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの添付書類の参照
該当無し。
【背景技術】
【０００４】
本発明の背景
癌は、制御不能かつ無秩序な細胞増殖により引き起こされる。このよくある急激な増殖の結果、腫瘍内には高レベルの酸化ストレスが生じ、ＤＮＡを損傷し、そして突然変異率の大幅な増加をもたらす。そのため、腫瘍細胞はＤＮＡ損傷修復機構に関与し、それに大きく依存する。
【０００５】
一本鎖切断（ＳＳＢs）は細胞に生じる最も一般的なタイプの病変であり、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ－リボースグリコヒドロラーゼ）はＰＡＲＰと共に、多くの他のタンパク質とともに一本鎖切断修復（ＳＳＢＲ）および塩基除去修復（ＢＥＲ）と呼ばれる別の修復機構に関与している。
【０００６】
一本鎖ＤＮＡ修復中に最も早く生じる事象の一つは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ）が切断部に結合し、ＰＡＲＰ自体へポリＡＤＰ－リボース（ＰＡＲ）が急速に合成することである。この分子構造は、他のＤＮＡ修復タンパク質、最初はＸＲＣＣ１を連れてくるためのシグナルとして機能し、その後切断部を修復することになる（Mortusewicz, Fouquerelら.2011)。これらのＰＡＲ鎖によって開始されたシグナルは、ＰＡＲグリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）という酵素によって急速に分解されるため、短命である。ＰＡＲＰがＰＡＲに結合すると、その触媒活性が低下し、それゆえＰＡＲＧの活性によってＰＡＲＰをその触媒活性型に戻ることを促進する(Curtin and Szabo 2013).
【０００７】
ＰＡＲＧは核、ミトコンドリアおよび細胞質に存在するアイソフォームを有する単一遺伝子として存在している。グリコヒドロラーゼ活性を持つタンパク質としては他に、ミトコンドリアに局在するＡＲＨ３が知られているのみである(Mashimo, Katoら. 2014)。ＰＡＲＧは、ＤＮＡ修復における直接的な役割で主に知られているが、スプライシング、転写およびエピジェネティック経路においてＰＡＲシグナルに影響を与える(Ji and Tulin 2009) (Le May, Iltisら. 2012) (Dahl, Maturiら. 2014) (Guastafierro, Catizoneら. 2013) (Caiafa, Guastafierroら. 2009)。
【０００８】
癌細胞は他のＤＮＡ修復機構が機能しなくなると、特定のＤＮＡ修復経路に依存するようになることがある。二重鎖切断修復に関与するタンパク質に変異を有する腫瘍は、ＳＳＢＲのＰＡＲＰ阻害剤に対してしばしばより感受性が高い。ＰＡＲＧの枯渇がＳＳＢＲを阻害し、ＢＲＣＡ２欠損細胞の生存率を低下させるといういくつかのエビデンスが既にある(Fathers, Draytonら. 2012)。しかしながら、他の腫瘍の変異は二本鎖ＤＮＡ修復機構の欠損（いわゆる「ＢＲＣＡ－ｎｅｓｓ」）が生じ、それによって腫瘍細胞をＰＡＲＧ阻害に感作させることがある。
【０００９】
ＰＡＲＧの枯渇は、多くのマウスおよびヒトモデル系において研究されている。ＰＡＲＧが無いまたは欠損したマウスの細胞は、実験的および臨床的ＤＮＡ損傷剤に対する感受性の増加を示す。しかしながら、ＰＡＲＧの欠損はすべての薬剤（例えば、ゲムシタビン、カンプトテシン）には感受性を示さないことから、これは特定のＤＮＡ損傷修復経路、化学および放射線療法においてＰＡＲＧの機能が特異的であることを示唆している(Fujihara, Oginoら. 2009) (Shirai, Fujimoriら. 2013) (Zhou, Fengら. 2010)(Zhou, Fengら. 2011)。
【００１０】
ヒトでは、ＰＡＲＧの枯渇は肺がん、子宮頸がんおよび膵臓がん細胞をγ－放射線または実験的ＤＮＡ損傷剤（例えば、過酸化水素、メチルメタンスルホネート)に感作させる(Ame, Fouquerelら.2009) (Nakadate, Koderaら.2013) (Shirai, Poetschら.2013).
（【００１１】以降は省略されています）

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