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公開番号2025016465
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024173169,2021553136
出願日2024-10-02,2020-03-11
発明の名称RAR活性化のための合成レチノイド
出願人ザユニバーシティオブダラム
代理人個人
主分類C07C 63/74 20060101AFI20250128BHJP(有機化学)
要約【課題】レチノイン酸受容体(RAR)の活性化によって緩和される状態または疾病の治療に有効な化合物を提供する。
【解決手段】遊離したまたは塩の形態の式Iの化合物が提供される。
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【選択図】図6
特許請求の範囲【請求項１】
レチノイン酸受容体（RAR）の活性化によって緩和される状態または疾病の治療に使用
される、遊離したまたは塩の形態の式Iの化合物：
JPEG
2025016465000016.jpg
52
95
［式I中、
A
1
はNまたはCR
6
であり；
A
2
はNまたはCR
7
であり；
A
3
はNまたはCR
8
であり；
R
6
およびR
8
は、それぞれ独立して、水素、C
1
-C
10
アルキル、F、BrまたはClであり；
R
7
は、独立して、水素、C
1
-C
10
アルキル、F、Br、Clまたは-OCR
9
であり、R
9
はHまたはC
1
-C
6
アルキルであり；
R
1
～R
4
は、それぞれ独立して、アルキルC
1
-C
10
アルキルであるか、または、R
1
とR
2
およ
び／もしくはR
3
とR
4
が結合して3員環を形成しており；
A
4
は、NまたはCR
12
であり、
A
5
はNまたはCR
13
であり、
A
6
はNまたはCR
14
であり、
A
7
はNまたはCR
15
であり、
各R
12
～R
15
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
A
1
からA
3
の少なくとも1つはNである、請求項１に記載の化合物
【請求項３】
A
1
とA
3
はNである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
A
2
はCR
7
である、請求項１～３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
R
7
は水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R
5
は-COOHである、請求項１～５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
A
4
、A
5
、A
6
の少なくとも一つはCFである、請求項１～６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
JPEG
2025016465000017.jpg
110
127
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
以下の：
JPEG
2025016465000018.jpg
119
143
から選択される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
RARの活性化によって緩和される前記疾病または状態は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、
パーキンソン病、多発性硬化症（MS）、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、中期
アルツハイマー病、後期アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、記憶欠損、老人性認知
症、認知機能障害、軽度認知機能障害、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および脊髄損
傷から選択される、請求項１～９の何れかに記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
RAR活性化のための合成レチノイド
本発明は、レチノイン酸受容体（RAR）の活性化によって緩和される状態または疾病の
治療に使用するための、式Iの化合物：
JPEG
2025016465000002.jpg
52
95
［式I中、A
1
－A
7
およびR
1
からR
5
は本明細書で定義される］に関する。本発明は、そのよ
うな化合物を含む医薬化合物、および関連する治療方法にも関する。一態様では、本発明
は、レチノイン酸受容体（RAR）の活性化によって緩和される状態または疾病の治療にお
いて、治療学的可能性がある化合物をスクリーニングする方法に関する。複数の態様では
、本発明は、A
1
～A
3
の少なくとも1つがNであるか、またはA
4
の少なくとも1つがCR
12
であ
るか、またはA
5
がCR
13
であり、R
12
／R
13
はハロゲンである、式Iの新規化合物に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
より詳細には、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病、パーキン
ソン病などの神経変性状態を含む神経学的状態や、脊髄損傷などの状態など、RARの活性
化によって緩和される状態および／または疾病の治療における式Iの化合物の使用に関す
るものである。
【０００３】
レチノイドは、ビタミンAおよびその誘導体の類似体である天然または合成化合物の一
群である。レチノイドは多くの細胞活動に必須であり、シグナル伝達分子として、胚発生
から成人の恒常性に至るまでの重要な生物学的経路の制御や、増殖、分化、およびアポト
ーシスなどの幹細胞の発達にも関与している。オールトランスレチノイン酸（ATRA）は最
も豊富な内因性レチノイドであり、レチノイド研究のモデル化合物として用いられてきた
。
【０００４】
レチノイドは、レチノイン酸受容体（RAR）として知られる核内受容体群、つまり、ゲ
ノムレベルで様々な生理学的メカニズムを制御する誘発性リガンド活性化転写因子に作用
する。そのため、合成レチノイドは、RARが関与する、あるいは関与する可能性のあるさ
まざまな疾病や状態に使用するための治療薬として研究されてきた。しかし、これまでに
知られている化合物は、効力や有効性が低いなどの欠点があるか、または水への溶解性が
低いなど物性に乏しかった。
【０００５】
神経学的状態とは、中枢および末梢神経系、つまり脳、脊髄、脳神経、末梢神経、神経
根、自律神経系、神経筋接合部、および筋肉の疾患である。神経疾患には、脊髄損傷や脳
卒中などの突発的状態、てんかんなどの断続的状態、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アル
ツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性状態、脳性麻痺などの安定的状態がある。
これらの神経学的状態群は、慢性化しやすく、その多くが生命を脅かし、その全てが生活
の質に大きな悪影響を及ぼすものである。合計すると、世界中で何億人もの人々が神経疾
患の影響を受けていると推定されている（World Health Organisation, May 2016) 。
【０００６】
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、ルー・ゲーリッグ病としても知られ、運動ニューロン
が徐々に失われ、その結果、麻痺が生じることを特徴とする衰弱性の神経学的状態である
。欧州では、人口10万人あたり年間1.7～2.3のALS症例があると推定されており［Logrosc
ino et al. “Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe”. J Neurol Ne
urosurg. Psychiatry. (2009); 81(4)：385-90]、患者の約50%が症状発現後30ヶ月以内に
死亡すると推定されている[Kiernan et al. "Amyotrophic lateral sclerosis". The lan
cet; Vol.377(9769); (2011)：942-955]。しかし、この病気の壊滅的な性質にもかかわら
ず、現在のところ治療法はなく、英国でALSの治療薬として承認されている唯一の薬剤は
、患者の生命を平均2～3カ月延長することが示されている［Miller et al. "Riluzole fo
r amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (mND)".Cochrane Datab
ase of Systematic Reviews (2012), Issue 3.CD001447]。
【０００７】
ALSには孤発性と家族性があり、C9ORF72やSOD1などの複数の遺伝子に原因となる変異が
ある。ALSの根本的な原因は、筋肉の動きをつかさどる運動ニューロンの死であるが、そ
れが起きる正確なメカニズムは現在のところ不明である。しかし、(i)興奮毒性：神経伝
達物質の毒性作用により神経細胞が過剰に発火すること、(ii)オートファジーの失敗：細
胞内に蓄積された不溶性分子を除去する細胞の解毒システムが失われること、(iii)神経
炎症：神経系の免疫細胞が運動神経細胞を誤って攻撃すること、(iv)軸索の無秩序化：神
経細胞間のコミュニケーションに不可欠な相互接続繊維が失われること、などのいくつか
のメカニズムが関与していると考えられている。したがって、ALSの治療に用いられる薬
は、多面的な特性を示すことが理想的である。
【０００８】
そのため、ALSやアルツハイマー病を含む神経変性疾患などの神経学的状態に用いられ
る新しい治療法に対する切実で満たされていないニーズがある。特に、水への良好な溶解
性などの物理的特性に優れた化合物が有用であろう。
【０００９】
ALS、アルツハイマー病、またはそれに関連した疾患を治すまたは予防する治療法は、
多くの製薬会社の研究プロジェクトの最終目標であるが、より現実的には、疾患の発症を
遅らせる、疾患の進行を遅くする、または止めることが可能な治療法があれば、大きな発
展である。また、潜在的な治療用化合物をスクリーニングする方法も非常に有益である。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明は、レチノイン酸受容体の活性化によって緩和される状態または疾
病の治療に使用するための化合物に関するものである。態様においては、これはゲノム活
性化を含む。本発明の態様では、化合物は、ゲノムおよび非ゲノムの両方の経路を活性化
する。
（【００１１】以降は省略されています）

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