特許ウォッチ

公開番号2025016452
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024168882,2021536004
出願日2024-09-27,2019-12-23
発明の名称癌の治療における放射免疫療法と免疫チェックポイント療法との組み合わせ
出願人アクティニウムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 51/10 20060101AFI20250128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】標的癌細胞から放出された新抗原に対する免疫応答を改善すると同時に、癌細胞を特異的に標的化し死滅させるための改善された方法を提供する。
【解決手段】免疫応答をさらに強化するために、免疫チェックポイント療法と組み合わせて、免疫応答を引き起こすための放射免疫療法を投与することによって、増殖性疾患または障害を治療するための方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、
治療有効量の免疫チェックポイント療法を前記対象に投与することと、
治療有効量の放射免疫療法を前記対象に投与することと、を含む、方法。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
前記放射免疫療法が、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間前に投与されるか、または前記免疫チェックポイント療法が、前記放射免疫療法の少なくとも１週間前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記放射免疫療法が、
131
Ｉ、
125
Ｉ、
123
Ｉ、
90
Ｙ、
177
Ｌｕ、
186
Ｒｅ、
188
Ｒｅ、
89
Ｓｒ、
153
Ｓｍ、
32
Ｐ、
225
Ａｃ、
213
Ｂｉ、
213
Ｐｏ、
211
Ａｔ、
212
Ｂｉ、
213
Ｂｉ、
223
Ｒａ、
227
Ｔｈ、
149
Ｔｂ、
137
Ｃｓ、
212
Ｐｂもしくは
103
Ｐｄ、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される放射性核種を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記放射免疫療法が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＫＲＡＳ、ＣＬＬ１、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＤＲ５、ＩＬ１３Ｒα２、およびＥｐｈＡ２、ＥｐＣａｍ、ＧＤ２、ＧＰＡ７、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＧＰＣ３、ＣＥＡ、メソテリン、ＰＳＭＡ、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記放射免疫療法が、急性骨髄性白血病において変異した遺伝子のタンパク質産物に対する抗体を含み、前記遺伝子が、ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＡＳＸＬ１、またはそれらの組み合わせである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、ＤＲ５、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記放射免疫療法が、
131
Ｉ、
177
Ｌｕ、および
225
Ａｃからなる群から選択される放射性核種で標識されたＣＤ３３、ＨＥＲ３、またはＤＲ５に対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記放射性核種が、
225
Ａｃであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、０．１～１０ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇ、または０．２～６ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇ、または０．４～５ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇの放射線量を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記放射性核種が、
131
Ｉであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、２５ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、または５０ｍＣｉ～４００ｍＣｉの放射線量を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射免疫療法が、抗体に結合されたキレート剤によって複合体化された放射性核種標識を含み、前記キレート剤が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはその誘導体を含む、請求項１または２に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７８３，５１０号の優先権を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
本発明は、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法の実施によって増殖性障害を有する対象を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、毎年世界中で数百万人の死亡の原因となる悪性疾患の雑多な群である。２０１８年、米国における癌による死亡率は６０万人を超えた。何十年にもわたる努力にもかかわらず、大部分の癌は、主に局所性疾患から転移性疾患への進行により、不治のままである。さらに、癌細胞は、免疫系の標準的なチェックポイントを回避する手段を発達させた。例えば、癌細胞は、腫瘍抗原の発現減少、腫瘍抗原提示の減少をもたらすＭＨＣクラスＩおよびＩＩ分子の下方制御、ＴＧＦｂ等の免疫抑制性サイトカインの分泌、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）または骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）等の免疫抑制細胞の動員または誘導、ならびに宿主の既存の抗腫瘍免疫を阻害する特定のリガンド［例えば、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）］の過剰発現を通して、免疫監視を回避することが分かっている。
【０００４】
癌細胞による免疫抑制の別の主要な機序は、腫瘍抗原への慢性的な曝露から生じ、阻害受容体の上方制御を特徴とする、「Ｔ細胞の疲弊」として知られるプロセスである。これらの阻害受容体は、制御不能な免疫反応を防止するために免疫チェックポイントとして機能する。ＰＤ－１（すなわち、プログラム細胞死タンパク質１）ならびにそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４（すなわち、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質－４）、ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ、Ｔ－細胞免疫グロブリン、ＴＩＭ－３（すなわち、ムチンドメイン含有タンパク質３）、ならびにＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサを含む、異なるレベルのＴ細胞免疫性において作用する様々な免疫チェックポイントが、文献に記載されている。
【０００５】
治療的介入による免疫系の有効性の強化は、癌治療における特に刺激的な開発である。示されるように、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１等のチェックポイント阻害剤は、自己免疫を予防し、概して免疫の付随的損傷から組織を保護する。さらに、ＯＸ４０（すなわち、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４；ＴＮＦＲ－ＳＦ４）、ＣＤ１３７（すなわち、ＴＮＦＲ－ＳＦ９）、ＧＩＴＲ（すなわち、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ）、ＣＤ２７（すなわち、ＴＮＦＲ－ＳＦ７）、およびＣＤ２８等の刺激チェックポイントは、Ｔ細胞の増加を活性化および／または促進する。これらのタンパク質の阻害または過剰発現による免疫系の調節は、有望な現在の研究分野である。しかしながら、こうした調節は、低い突然変異量を有する腫瘍、すなわち、免疫学的に冷たい腫瘍の治療においてはあまり有望ではなかった。
【０００６】
近年、局所放射線療法が免疫系を刺激し、それによって、放射線誘発性アブスコパル効果として知られる特定の癌の全身的な退縮を調節し得ることが観察されている（Ｇｒａｓｓ，ｅｔａｌ．ＣｕｒｒＰｒｏｂｌＣａｎｃｅｒ２０１６４０：１０－２４）。すなわち、標的放射線療法は、遠隔部位における転移を最小化または根絶することが分かった。局所放射線療法は、腫瘍細胞内のＤＮＡを損傷し、腫瘍細胞のアポトーシスをもたらす。死にかけている腫瘍細胞から放出される腫瘍抗原、例えば、新抗原は、これらの遠隔転移で抗腫瘍特異的応答を誘発する抗原刺激を提供し得る。この仮説は、単一腫瘍結節が照射され、遠位の抗原的に関連した結節が退縮することが分かった、Ｔ細胞欠損マウスのからの証拠によって裏付けられる（ＤｅｍａｒｉａＳ，ｅｔａｌ．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ．２００４５８（３）：８６２－７０）。
【０００７】
標的放射線療法は、重大な欠点がないわけではない。放射線経路にある非癌性組織は損傷を受け、転移癌および血液癌等の非局在性癌は容易に標的とされない。さらに、放射線療法は、抗原刺激に有用な新抗原の放出を提供し得るが、癌細胞は、宿主免疫系を回避する機序を発達させた。さらに、Ｔ細胞の疲弊を呈する患者において、新たに放出された新抗原は、免疫系をプライミングして応答を開始しない可能性がある。したがって、必要とされるのは、標的癌細胞から放出された新抗原に対する免疫応答を改善すると同時に、癌細胞を特異的に標的化し死滅させるための改善された方法である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、免疫チェックポイント療法と組み合わせた放射免疫療法の使用に基づいた、広範囲の癌の治療のための改善された方法を提供する。放射免疫療法の投与は、免疫チェックポイント療法の後続の投与によってさらに強化され得る免疫応答を引き起こし得る。あるいは、Ｔ細胞の疲弊等による免疫応答の抑制は、免疫チェックポイント療法の投与、その後に続く放射免疫療法による特定の抗原の標的化によって取り除かれ得る。放射免疫療法と免疫チェックポイント療法とのこれらおよび他の組み合わせは、本発明の目的である。
【０００９】
したがって、本発明は、増殖性障害を有する対象を治療するための方法に関し、方法は、治療有効量の放射免疫療法および治療有効量の免疫チェックポイント療法を対象に投与することを含む。放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、同時または順次に投与されてもよく、例えば、放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の前および／もしくは後に投与されてもよく、またはその逆であってもよい。放射免疫療法および／または免疫チェックポイント療法の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１４日、２１日、または２８日毎に１回等の投薬スケジュールに従ってもよい。
【００１０】
特定の他の態様によると、放射免疫療法は、免疫チェックポイント療法の１、２、３、または４週間前に投与されてもよく、その後、免疫チェックポイント療法および／または放射免疫療法の投与が、本明細書に記載されるスキームのいずれかに従ってもよく、すなわち、免疫チェックポイント療法および放射免疫療法は、継続される場合、同時または順次に投与されてもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許