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公開番号2025015719
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024200392,2023100755
出願日2024-11-18,2018-08-10
発明の名称粒子の形成が低減された製剤および医薬品
出願人リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド,REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250123BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】粒子の形成を低減する方法により形成される製剤または医薬品を提供すること。
【解決手段】本明細書に開示するバイオ医薬組成物及び医薬品は、眼に見えない粒子の形成量の低減を示す。本明細書に開示する組成物及び医薬品は、タンパク質と、高パーセンテージ量(例えば、少なくとも97%)の長鎖脂肪酸エステルを含む界面活性剤または安定剤とを含む。かかる組成物及び医薬品の調製方法ならびに保管方法もまた本明細書に開示する。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ抗体と、
ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物であって、前記ポリオキシエチレンソルビタンが９８％を超えるオレイン酸エステル含量を有する、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物と、
を含む製剤であって、
前記ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物は、前記製剤の総重量に対して約０．００５％～１．００％の範囲の量にて存在している、製剤。
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ抗体を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物は、ポリソルベート８０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ４抗体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
エステラーゼをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記エステラーゼがホスホリパーゼＢ様２タンパク質である、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記ポリオキシエチレンソルビタンが少なくとも９９％のオレイン酸エステル含量を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物は、前記製剤の総重量に対して約０．５％～１．００％の範囲の量にて存在している、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
少なくとも１００ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ抗体と、
ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物であって、前記ポリオキシエチレンソルビタンが９８％を超えるオレイン酸エステル含量を有する、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物と、
を含む医薬品であって、
前記ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルの混合物は、前記医薬品の総重量に対して約０．００５％～１．００％の範囲の量にて存在している、医薬品。
【請求項１０】
前記医薬品を３０℃～５０℃の温度で１～５ヶ月間保管した後に、前記医薬品中において、直径１０ミクロン以上を有する３０００個未満の粒子が、フローイメージング顕微鏡法または膜顕微鏡法のうちの１つによって検出可能である、請求項９に記載の医薬品。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月１９日に出願された、米国仮出願第６２／５６０，３６５号の優先権の利益を主張する。当該仮出願の全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本開示は、保管時の眼に見えない粒子の形成量の低減を示すバイオ医薬製剤及び医薬品、ならびにそれらの調製方法及び保管方法に関する。具体的には、本開示は、タンパク質と、高パーセンテージ量の長鎖モノ不飽和脂肪酸エステルを含む界面活性剤または安定剤とを含む製剤及び医薬品、ならびにそれらの調製方法及び保管方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ポリソルベートは従来、活性成分としてタンパク質を含む医薬品（「ＤＰ」とも呼ばれる）に使用されており、製造、保管、取り扱い、及び投与の過程で表面に誘起される（気／液または固／液）不安定性からタンパク質を保護する。目的のタンパク質（ＰＯＩ）と共精製されたリパーゼは、ポリソルベートとともに製剤に含まれる場合、ポリソルベートの脂肪酸エステルを遊離の脂肪酸に加水分解し得ることがわかった。ポリソルベートの脂肪酸エステルの非酵素的加水分解もまた、製剤中でより遅い速度で起こり得る。加水分解の結果生じる遊離脂肪酸は凝集し、かかる製剤を含む医薬品中で時間とともに微粒子を形成し得る。微粒子（眼に見えるもの及び眼に見えないものの両方）は、製品の安定性に影響を与える可能性があり、公定粒子状物質仕様（例えば、米国ＦＤＡ仕様）を満たさないために医薬品の保存可能期間を短縮し、臨床的な影響、例えば、投与時に免疫原性の反応をもたらし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＯＩの疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）またはアフィニティークロマトグラフィーは、ＰＯＩと共精製されるリパーゼを低減または除去し、ひいては脂肪酸エステルの加水分解を減少させ得る。しかしながら、タンパク質製剤の調製にＨＩＣまたはアフィニティークロマトグラフィーのステップを追加するには、製造方法に、例えば、機器、材料、調製、プロトコル、及びプロトコル検証を追加する必要があり、結果として時間と費用が追加される。さらに、酵素を除去するためのＨＩＣまたはアフィニティークロマトグラフィーのステップは、製剤中の脂肪酸エステルの非酵素的加水分解の防止には役立たない。タンパク質組成物において、例えば、追加のＨＩＣやアフィニティークロマトグラフィーのステップを使用することなく、眼に見えない及び眼に見える微粒子の形成を低減または防止する方法がそれ故望まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
ポリソルベート８０の主要な脂肪酸エステルであるポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの化学構造の図である。
各種ポリソルベート８０を含むタンパク質医薬品における、膜顕微鏡粒子濃度法で測定した眼に見えない微粒子（≧１０μｍ）数を示すグラフである。
各種ポリソルベート８０を含むタンパク質医薬品における、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）で測定した眼に見えない微粒子（≧１０μｍ）数を示すグラフである。
各種ポリソルベート８０を含むタンパク質医薬品における、遊離脂肪酸の測定濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、様々な例示的な実施形態を示し、その記述とともに、本開示の実施形態の原理を説明するのに役立つ。本明細書に記載の実施形態または実施例の任意の特徴（例えば、組成物、製剤、方法等）は、任意の他の実施形態または実施例と組み合わせてもよく、本開示に包含される。
【０００７】
本明細書で使用される、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」またはその任意の他の変形は、非排他的な包含を対象とすることを意図しており、要素のリストを含むプロセス、方法、項目、または装置は、それらの要素のみを含むのではなく、かかるプロセス、方法、項目、または装置に明示的に記載されていない、またはこれに固有ではない他の要素も含み得る。「例示的」という用語は、「理想的」ではなく、「例」という意味で使用される。用語「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」及び「例えば（ｓｕｃｈａｓ）」ならびにその文法的均等物に関しては、特に明記しない限り、「及びこれに限定されない」という表現が続くと理解される。
【０００８】
本明細書で使用される、「約」という用語は、実験誤差に起因する変動を説明することを意図している。本明細書に報告されるすべての測定値は、特に明記しない限り、該用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、「約」という用語で修飾されると理解される。本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他を示す場合を除き、複数の指示対象を含む。
【０００９】
本明細書に開示するすべての数値（すべての開示する値、制限、及び範囲を含む）は、開示する数値から＋／－１０％の変動（異なる変動が指定されない限り）を有し得る。さらに、特許請求の範囲では、値、制限、及び／または範囲は、当該値、制限、及び／または範囲＋／－１０％を意味する。
【００１０】
本開示は、本明細書に開示する特定の組成物、製剤、材料製造業者、医薬品、方法、または実験条件に限定されず、当業者の専門内で多くの変形が可能である。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図しない。
（【００１１】以降は省略されています）

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