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公開番号2025015696
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024199756,2023563841
出願日2024-11-15,2022-04-19
発明の名称カルボキシ-ベンズイミダゾールGLP-1R調節化合物
出願人ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/10 20060101AFI20250123BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025015696000738.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">19</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">128</com:WidthMeasure> </com:Image> 本開示は、GLP-1Rアゴニスト、ならびにその組成物、方法、およびキットを提供するところのものである。そのような化合物は、概して、ヒトにおけるGLP-1R媒介性疾患又は状態を治療するために有用であるところのものである。本明細書中に詳細に説明されかつ具体的に実証されているとおり、驚くべきことに、本発明によれば、顕著な効果が達成されるのであり、この顕著な効果は、当業者が従来技術から容易に予想することができなかったものである。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明
。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的のためにその全体で本明細書に組み込まれる、２０２１年４月２１日に出願された米国仮出願第６３／１７７，７７８号及び２０２１年１２月６日に出願された米国仮出願第６３／２８６，４７５号の優先権を主張する。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
本開示は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（glucagon-like peptide-1 receptor、ＧＬＰ－１Ｒ）のアゴニスト又はモジュレーターに結合してそれとして作用し、かつＧＬＰ－１Ｒのアゴニスト又はモジュレーターとして作用する、化合物に関する。本開示は、当該化合物による疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための、化合物の使用に更に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルカゴン様ペプチド－１（Glucagon-like peptide-1、ＧＬＰ－１）は、食事に応答して腸内の腸内分泌細胞から分泌されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ－１は、膵β細胞から食事誘発性インスリン分泌を直接増強することによって、食事後の血糖の調節において、かつ腸を通る食物の輸送を遅らせることによって、満腹感を促進することにおいて、役割を果たすと考えられている。ＧＬＰ－１は、細胞膜上に存在するＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属し、かつ活性化時に二次メッセンジャー環状アデノシン一リン酸（cyclic adenosine monophosphate、ｃＡＭＰ）の蓄積をもたらし得る、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）を介した細胞内シグナル伝達を媒介する。非アルコール性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）は、肥満、２型糖尿病、インスリン抵抗性、及び心血管疾患を含むメタボリックシンドロームの特徴に関連し得る。
【０００４】
ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、糖尿病、肥満、及びＮＡＳＨに関連して現在調査されている。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、２型糖尿病の管理について承認されているエキセナチド、リラグルチド、及びデュラグルチドなどのペプチドを含む。そのようなペプチドは、主に皮下注射によって投与される。経口ＧＬＰ－１アゴニストはまた、２型糖尿病の治療のために調査されている。リラグルチド、デュラグルチド、及びエキセナチドなどのいくつかのＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、ジペプチジルペプチダーゼ４による急速な分解に耐性があり、内因性ＧＬＰ－１よりも長い半減期をもたらす。
【０００５】
ＮＡＳＨ、肥満、及び２型糖尿病を含むが、これらに限定されない代謝性疾患及び関連する疾患の治療における望ましい治療特性、代謝特性、及び／又は容易な投与を伴う、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストなどの化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【０００７】
TIFF
2025015696000002.tif
29
128
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ
１
が、
ｉ）各々が、１～４個のＲ
４
で任意選択的に置換されている、Ｃ
６～１０
アリール若しくは６員ヘテロアリール、又は
ｉｉ）６員ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、各々独立して、Ｎ、Ｏ、若しくはＳである、０～３個のヘテロ原子を有する、５若しくは６員環に縮合して、縮合環系を形成し、縮合環系が、１～４個のＲ
５
で任意選択的に置換されている、６員ヘテロアリールであり、
環Ａが、
【０００８】
TIFF
2025015696000003.tif
17
128
であり、その各々が、１～３個のＲ
Ａ
で任意選択的に置換されており、各Ｒ
Ａ
が、独立して、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、又は－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）（Ｒ
１０ｂ
）であり、
環Ｂが、
（ｉ）Ｃ
６～１０
アリール若しくはヘテロアリールであって、その各々が、１～４個のＲ
Ｂ
で任意選択的に置換されており、各Ｒ
Ｂ
が、独立して、Ｃ
１～９
アルキル、Ｃ
１～８
ハロアルキル、Ｃ
１～６
ハロアルコキシ、Ｃ
２～６
アルコキシアルキル、Ｃ
２～６
アルケニル、Ｃ
２～６
アルキニル、ハロゲン、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ
６～１０
アリール、ヘテロアリール、オキソ、－ＮＯ
２
、－ＣＮ、－Ｎ
３
、－Ｏ－Ｒ
１０ａ
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１０ａ
、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ
１０ａ
、－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）（Ｒ
１０ｂ
）、Ｎ（Ｒ
１０ａ
）
２
（Ｒ
１０ｂ
）
＋
、－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）Ｃ（Ｏ）－Ｒ
１０ｂ
、－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ
１０ｂ
、－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１０ｂ
）（Ｒ
１０ｃ
）、－Ｎ（Ｒ
１０ａ
）Ｓ（Ｏ）
２
（Ｒ
１０ｂ
）、－ＮＲ
１０ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｎ（Ｒ
１０ｂ
）（Ｒ
１０ｃ
）、－ＮＲ
１０ａ
Ｓ（Ｏ）
２
Ｏ（Ｒ
１０ｂ
）、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
【０００９】
TIFF
2025015696000004.tif
31
128
であり、式中、
Ｒ
２ａ
が、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
ヒドロキシアルキル、Ｃ
２－６
アルコキシアルキル、Ｃ
１～６
ハロアルキル、Ｃ
１～６
アルキル－ＣＮ、－Ｃ
３～６
シクロアルキル又はヘテロアリールであり
各アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアリールが、各々独立して、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
１～６
ハロアルキル、又はＣ
１～６
ハロアルコキシである、１～４個の基で任意選択的に置換されており、
Ｒ
２ｂ
が、Ｈ、Ｃ
１～３
アルキル、又はＣ
１～３
ハロアルキルであり、
Ｒ
２ｃ
が、Ｈ、Ｃ
１～３
アルキル、又はＣ
１～３
ハロアルキルであり、
Ｒ
３
が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
３ａ
であり、
Ｒ
３ａ
が、Ｈ、Ｃ
１～４
アルキル－Ｎ（Ｒ
９ａ
）（Ｒ
９ｂ
）、－Ｃ
１～４
アルキル－Ｎ（Ｒ
９ａ
）Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ
１～４
アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
９ｃ
）
２
、Ｃ
１～４
アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９ａ
）（Ｒ
９ｂ
）、－Ｃ
１～４
アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
１～４
アルキル、－Ｃ
１～４
アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ
１～４
アルキル、－Ｃ
１～４
アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
１～４
アルキル－Ｎ（Ｒ
９ａ
）（Ｒ
９ｂ
）、－Ｃ
１～４
アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ
１～４
アルキル－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
９ｃ
）
２
、－ＣＨ
【００１０】
本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、方法、及び使用を更に提供する。本開示は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、方法、及び使用を更に提供する。例えば、本開示の化合物は、概して、ＧＬＰ－１Ｒ媒介性疾患又は状態を治療する方法において有用である。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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