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公開番号2025015673
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024199400,2023036473
出願日2024-11-15,2015-12-15
発明の名称脊髄軟膜下遺伝子送達システム
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人
主分類A61K 31/7088 20060101AFI20250123BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】
哺乳動物の軟膜下空間内へ核酸分子を送達させ、その脊髄実質内感染をもたらすための方法および脊髄軟膜下遺伝子送達システムを提供すること。
【解決手段】
対象の脊椎の脊髄分節を露出させるステップ、脊髄分節内に軟膜開口部を設けるステップ、カテーテルを軟膜にL字型形状のステンレススチールチューブを穿刺することによって設けた軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させるステップ、およびベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)である核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させるステップを含む、対象の軟膜下空間へ核酸分子を送達する方法および該方法において用いるシステムを提供する。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
対象の軟膜下空間へ核酸分子を投与することを含む、対象における核酸分子の脊髄実質内感染の方法。
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
投与ステップが、
（ａ）対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、
（ｂ）脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、
（ｃ）カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および
（ｄ）核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させること
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
軟膜開口部が、軟膜をＬ字型形状のステンレススチールチューブによって穿刺することによって設けられ、カテーテルがチューブを通じて軟膜下空間内へ前進される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
核酸分子が、約１～１０％のデキストロースを含む混合物で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
核酸分子が、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ベクターである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ベクターがＡＡＶ９粒子である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ベクターが、神経変性疾患を調節または処置するタンパク質または機能性ＲＮＡをコードする核酸分子を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
核酸分子が単回注入で送達される、請求項１記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［関連出願への相互参照］
本出願は、米国特許庁における米国仮出願第６２／１１０，３４０号（出願日：２０１５年１月３０日）に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体は引用により本明細書中に包含される。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
本発明は、主に遺伝子治療に関し、より詳細には、哺乳動物の軟膜下空間内へ遺伝子およびオリゴヌクレオチドを送達させ、その脊髄実質内感染（spinal trans-parenchymal infection）をもたらすための方法およびシステムに関する。
【０００３】
ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を脊髄実質中へ送達するための現在用いられているアプローチとしては、２つの技術があるが、各々が、本発明と比較して実質的な欠点がある。
【０００４】
第１には、髄腔内送達は、ベクターまたはＡＳＯを脊髄髄腔内空間（すなわち、軟膜外）内に注入する際に用いられる。このアプローチを用いた場合、ＡＡＶ９送達後、脊髄実質深部での導入遺伝子（トランスジーン）発現はみられない。軟膜はＡＡＶ９を透過させないため、Ａ－運動ニューロンおよび一次求心性神経の亜集団のみが感染する。ＡＳＯの髄腔内送達の結果、ＡＳＯが良好に脊髄実質に浸透し得る場合もあるものの、ＡＳＯは脊髄全体（すなわち、頸髄節から仙髄節の範囲）にみられる。そのため、髄腔内送達の場合、ＡＳＯの分節限定分布を達成することができていない。
【０００５】
第２には、直接的な脊髄実質への注入が用いられ得る。このアプローチを用いることにより、分節特異的なトランスジーン発現またはＡＳＯ分布を脊髄実質において達成することができる。しかし、この技術は直接脊髄実質への針貫入が必要となるため、その侵襲性が欠点である。
【０００６】
そのため、白質および灰白質の双方において、ほとんど完全な脊髄実質ＡＡＶ９－媒介遺伝子発現またはＡＳＯ分布を可能にする軟膜下送達システムが必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
中枢神経系における遺伝子特異的なサイレンシングまたは上方制御を達成するためのＡＡＶ系ベクターの有効なインビボ使用は、臨床的関連性が最も高い送達経路（すなわち、静脈内または髄腔内投与）を用いた成体動物における限られた深い実質発現以上のものを提供できないために制限されている。そのため、本発明によれば、脊髄軟膜は、髄腔内ＡＡＶ９送達後に脊髄実質内への有効なＡＡＶ９浸透を制限する一次バリアに相当することが実証される。そのため、本発明は、大型動物およびヒトの脊髄実質内への遺伝子およびオリゴヌクレオチドの送達のための方法およびシステムを提供する。
【０００８】
よって、一実施態様において、本発明は、対象における核酸分子の脊髄実質内感染の方法を提供する。本方法は、対象の軟膜下空間へ核酸分子を投与することを含む。対象は、ヒトなどの哺乳動物であり得る。多様な実施形態において、投与ステップは、対象の脊椎の脊髄分節を露出させること、脊髄分節内に軟膜開口部を設けること、カテーテルを軟膜開口部を通じて軟膜下空間内へ前進させること、および核酸分子を対象の軟膜下空間へ送達させることを含む。軟膜開口部は、軟膜にＬ字型形状のステンレススチールチューブを穿刺することによって設けることができ、カテーテルは、チューブを通じて軟膜下空間内へ前進させられる。多様な実施形態において、核酸分子は、約１～１０％のデキストロースを含む混合物で投与される。多様な実施形態において、核酸分子は、ベクターまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。ベクターは、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはアデノ随伴ウイルスベクター（例えば、ＡＡＶ９粒子）であり得る。特定の実施形態において、ベクターは、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病など）を調節または処置するタンパク質または機能性ＲＮＡをコードする核酸分子を含む。
【０００９】
特定の実施形態において、核酸分子は、単回注入として送達される。特定の実施形態において、方法は、さらに、対象の脊椎の別の脊髄分節中への核酸分子の１回以上の第２の軟膜下注入を投与することを含む。特定の実施形態において、方法は、さらに、核酸分子の１回以上の髄腔内注入を対象に投与することを含む。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、遺伝子送達システムを提供する。本システムは、対象の軟膜を穿刺するように構成されたＬ字型形状のガイドチューブと、ガイドチューブ内にスライド可能に配置されかつ対象の脊椎の脊髄分節の軟膜下空間内へ前進させられるように構成されたカテーテルと、カテーテルと流体連通しかつ核酸分子を含む組成物を含むリザーバとを含む。多様な実施形態において、Ｌ字型形状のガイドチューブは、１６－２６Ｇステンレススチールチューブであり得、カテーテルは、ポリエチレンチュービング（例えば、ＰＥ－５またはＰＥ－１０）から形成され得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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