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公開番号2025015486
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-30
出願番号2024114536
出願日2024-07-18
発明の名称疾患の治療のためのIGF-1Rの複素環式阻害剤
出願人ホライゾンセラピューティクスアイルランドデジグネイテッドアクティビティカンパニー,HORIZON THERAPEUTICS IRELAND DAC
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 471/04 20060101AFI20250123BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患の治療のためのIGF-1Rの複素環式阻害剤を提供する。
【解決手段】本発明は、甲状腺関連眼症(TAO)、又はグレーブス眼症若しくはグレーブス眼窩症(GO)としても知られる甲状腺眼疾患(TED)の治療又は予防のためのIGF-1R阻害剤として有用であり得る複素環式化合物及び方法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2025015486000326.tif
38
170
［式中、
Ｒ
１
は、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換単環式ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換二環式ヘテロアリールであり；Ｒ
１
が置換されている場合、Ｒ
Ａ
及び１～３個のＲ
５
で置換されており；
Ｒ
Ａ
は、非置換若しくは置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、非置換若しくは置換Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換５若しくは６員ヘテロアリール、非置換若しくは置換Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、非置換若しくは置換Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルケニル、非置換若しくは置換３～６員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＳＲ
Ａ１
、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ
Ａ１
、－Ｓ（＝Ｏ）
２
Ｒ
Ａ１
、－ＳＦ
５
、又は－ＳｉＭｅ
３
であり；
Ｒ
Ａ１
は、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルであるか；
或いは、Ｒ
Ａ
は、
TIFF
2025015486000327.tif
19
170
であり；
Ｒ
Ａ２
は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ
１
～Ｃ
４
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
４
フルオロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
４
アルコキシ、Ｃ
１
～Ｃ
４
フルオロアルコキシル、又はＣ
１
～Ｃ
４
ヒドロキシアルキルであり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
各Ｒ
５
は、独立して、水素、ハロゲン、非置換若しくは置換Ｃ
１
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
Ｒ
ｃ
は、水素、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ
２２
であり；
Ｘ
２
は、ＣＲ
１７
であり；
各Ｒ
１７
は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、又はＣ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキルであり；
Ｒ
１３
及びＲ
１４
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、又は３～６員ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＲ
１３
及びＲ
１４
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－を形成するか；
或いはＲ
１３
及びＲ
１４
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ
３
～Ｃ
４
シクロアルキルを形成し；
Ｙ
２
は、－（ＣＲ
１５
Ｒ
１６
）
ｎ
－、－Ｏ－、又は－Ｏ－ＣＲ
１５
Ｒ
１６
－であり；
各Ｒ
１５
及びＲ
１６
は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、又はＣ
３
～Ｃ
６
シクロアルキルであるか；
或いはＲ
１４
及び隣接する炭素原子上の１つのＲ
１６
は、一緒になってアルケン結合を形成している、
【請求項３】
Ｒ
ｃ
は、水素であり；
Ｘ
２
は、ＣＲ
１７
であり；
各Ｒ
１７
は、水素であり；
Ｒ
１３
及びＲ
１４
は、それぞれ水素であるか；
又はＲ
１３
及びＲ
１４
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し；
Ｙ
２
は、－（ＣＲ
１５
Ｒ
１６
）
ｎ
－、－Ｏ－、又は－Ｏ－ＣＲ
１５
Ｒ
１６
－である、
請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
各Ｒ
１５
及びＲ
１６
は、独立して、水素、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、又はＣ
３
～Ｃ
６
シクロアルキルである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
TIFF
2025015486000329.tif
31
170
は、
TIFF
2025015486000330.tif
25
170
であり；
Ｙ
２
は、－ＣＲ
１５
Ｒ
１６
－、又は－ＣＲ
１５
Ｒ
１６
－ＣＲ
１５
Ｒ
１６
－である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
TIFF
2025015486000331.tif
32
170
は、
TIFF
2025015486000332.tif
25
170
である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ
１４
及び隣接する炭素原子上の１つのＲ
１６
は、一緒になってアルケン結合を形成している、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ
３
は、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルであり；
Ｒ
４
は、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルであるか；
又はＲ
３
及びＲ
４
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキルを形成している、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ
１
は、非置換若しくは置換フェニル、又は非置換若しくは置換単環式ヘテロアリールであり；Ｒ
１
が置換されている場合、Ｒ
Ａ
及び１～３個のＲ
５
で置換されている、
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ
１
は、
TIFF
2025015486000333.tif
20
170
（式中、
Ｘ
３
及びＸ
４
は、それぞれ独立して、ＣＲ
５
、又はＮであり；
各Ｒ
５
は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
フルオロアルキル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、又は－ＯＲ
２１
である）
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
新規の複素環式化合物及び組成物、並びに疾患又は障害（例えば、甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）を含むがこれに限定されない）の治療におけるそれらの使用を本明細書において開示する。哺乳動物におけるインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）活性の阻害方法もまた、甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）、又はグレーブス眼症若しくはグレーブス眼窩症（ＧＯ）としても知られる甲状腺眼疾患（ＴＥＤ）などの疾患及び障害を治療するために提供される。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＴＥＤは典型的にはグレーブス甲状腺機能亢進症に関連するが、甲状腺に影響を及ぼし、眼窩及び眼窩周囲組織に、稀に前脛骨皮膚（前脛骨粘液水腫）又は指（甲状腺ばち指）に病変を生じる他の自己免疫性病態の一部としても起こり得る。ＴＥＤは、眼窩及び眼周囲軟部組織が主に影響を受け、二次的に眼と視力に影響が及ぶ自己免疫性眼症である。ＴＥＤでは、眼窩軟部組織、主に眼の筋肉及び脂肪の炎症及び拡大の結果として、眼は眼窩から前方に押し出される（出っ張る）－眼球突出症（ｐｒｏｐｔｏｓｉｓ又はｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ）と呼ばれる現象。
【０００３】
ＴＥＤは一般に、グレーブス病（ＧＤ）の自己免疫性眼窩症状であると考えられている。しかしながら、臨床的に関連する眼の病状を示すのは、グレーブス甲状腺機能亢進症を有する患者の約３０％に過ぎず、このことは、これらの病態の間に機構的な異質性及び差異があることを示している。ＴＥＤの根底にある分子機構は不明であるが、甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）に対するアゴニストとして作用する自己抗体の生成がグレーブス甲状腺機能亢進症の原因であることが認められている。ＴＳＨＲの病原性過剰刺激は、甲状腺ホルモン（Ｔ３及びＴ４）の過剰産生、及び多くの組織の代謝促進をもたらす。
【０００４】
インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）を活性化する抗体も検出され、活動性ＴＥＤに関与している。いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＴＳＨＲ及びＩＧＦ－１Ｒが眼窩線維芽細胞において物理的及び機能的複合体を形成し、ＩＧＦ－１Ｒを遮断するとＩＧＦ－１及びＴＳＨの両依存性シグナル伝達が弱められると考えられる。ＩＧＦ－１Ｒ活性を遮断することにより、ＴＳＨＲ及びＩＧＦ－１の両依存性シグナル伝達が減少し、その結果いずれかの受容体上でアゴニストとして作用する自己抗体の病理学的活性を阻害し得ることが示唆されている。
【０００５】
ＩＧＦ－１Ｒは、多くの細胞型の増殖及び代謝機能の調節に関与する、広く発現されるヘテロ四量体タンパク質である。それは２つのサブユニットを含むチロシンキナーゼ受容体である。ＩＧＦ－１Ｒαはリガンド結合ドメインを含有し、一方ＩＧＦ－１Ｒβはシグナル伝達の関与し、チロシンリン酸化部位を含有する。
【０００６】
グレーブス病による甲状腺機能亢進症の管理は、疾患の特定の根底にある病原性自己免疫機構を標的とする治療法が欠如しているため、不完全である。中等度から重度の活動性ＴＥＤの治療は、さらに複雑である。近年、ＴＥＤの病因についての理解は深まってきているものの、治療上の課題とジレンマは依然として残っている。静脈内グルココルチコイド（ｉｖＧＣ）及び経口グルココルチコイドが、中等度から重度の活動性ＴＥＤの患者を治療するために使用されているが、満足のいく結果はほとんど得られていない。部分奏効は頻繁にみられ、薬物中止後の再発（リバウンド）も稀ではない。有害事象が発生し、最終的に多くの患者が、病態が非活動性ＴＥＤに移行したときに実施される機能回復手術が必要となる。完全ヒトＩＧＦ－１Ｒ阻害性モノクローナル抗体であるテプロツムマブは、活動性の中等度から重度のＴＥＤを有する患者に特に承認された唯一の治療薬である。
【０００７】
ＩＧＦ－１Ｒ活性を阻害する新規な治療薬、特に小分子が、求められている。本明細書においては、新規のＩＧＦ－１Ｒ阻害性化合物、この化合物を合成する方法及び使用する方法、例えばこの化合物を投与することにより患者におけるＩＧＦ－１Ｒ介在性疾患又は障害を治療する方法、を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
米国特許出願公開第２０１９／０２２５６９６Ａ１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）
ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，ＢｅｒｎａｒｄａｎｄＭａｙｅｒ，ＪｏａｃｈｉｍＭ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ２００３）
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ
Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９６９，６８，ｎｏ．４，６４６－６４８
Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９７７，８３，ｎｏ．５，７２５－７２７
Ｍｏｕｒｉｔｓｅｔａｌ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９８９，７３，ｎｏ．８，６３９－６４４
Ｍｏｕｒｉｔｓｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７．４７，ｎｏ．１，９－１４
Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄＲｏｏｔｍａｎ，Ｊ．，ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，２００６，２２，ｎｏ．５，３１９－３２４
Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，ＢｅｓｔＰｒａｃｔｉｃｅ＆ＲｅｓｅａｒｃｈＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，２６，ｎｏ．３，２２９－２４８
Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１５８，ｎｏ．３，２７３－２８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に開示する化合物は、ＩＧＦ－１Ｒ活性を阻害する。
（【００１１】以降は省略されています）

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