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公開番号2025013928
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-28
出願番号2024186426,2021534708
出願日2024-10-23,2019-12-20
発明の名称KIF18A阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
出願人アムジエン・インコーポレーテツド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250121BHJP(有機化学)
要約【課題】がん、炎症、又は毛様体病変を含むKIF18A媒介症状及び/又は疾患を治療するための、単独又は微小管との結合複合体中でKIF18Aタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物を提供する。
【解決手段】一般式(I)を有する化学化合物が提供される。
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(式中、X¹はN又は-CR⁶であり、X²は、N又はCR⁷であり、X³は、N又はCR⁸であり、X⁴は、N又はCR⁹であり、R⁶～R⁹はH、ハロ等であり、X¹、X²、X³、及びX⁴のうちの1つ、2つ、又は3つがNである)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物：
TIFF
2025013928000066.tif
40
170
又は任意のその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ
１
はＮ又は－ＣＲ
６
であり、
Ｘ
２
は、Ｎ又はＣＲ
７
であり、
Ｘ
３
は、Ｎ又はＣＲ
８
であり、
Ｘ
４
は、Ｎ又はＣＲ
９
であり、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうちの１つ、２つ、又は３つがＮであり、
Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
の全てがＮではない場合、Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－であり、
Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうちのいずれかがＮである場合、Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－又は－ＮＲ
３
－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ
１
は、－ＣＮ又は基－Ｚ－Ｒ
１２
であり、式中、Ｚは、－Ｃ
０－４
ａｌｋ－、－ＮＲ
１１
－、－ＮＲ
１１
ＳＯ
２
－、－ＳＯ
２
ＮＲ
１１
－、－ＮＲ
１１
－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ
２
－、Ｃ
０－４
ａｌｋ－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
１１
－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ
１１
（Ｃ＝Ｏ）であるか、或いは
基－Ｚ－Ｒ
１２
は、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ
１２
）
２
であり、式中、２つのＲ
１２
の対は、択一的にこれらのそれぞれに結合した硫黄原子と組み合わさって、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができ、
Ｒ
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
Ｌは、－ＮＲ
３
－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｘ
１
は、Ｎであり、Ｘ
２
は、ＣＲ
７
であり、Ｘ
３
は、Ｎであり、Ｘ
４
は、ＣＲ
９
であり、式（Ｉａ）：
TIFF
2025013928000068.tif
45
170
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－であり、Ｘ
１
は、ＣＲ
６
であり、Ｘ
２
は、ＣＲ
７
であり、Ｘ
３
は、ＣＲ
８
であり、Ｘ
４
は、ＣＲ
９
であり、式（Ｉｂ）：
TIFF
2025013928000069.tif
53
170
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－であり、Ｘ
１
は、Ｎであり、Ｘ
２
は、ＣＲ
７
であり、Ｘ
３
は、ＣＲ
８
であり、Ｘ
４
は、ＣＲ
９
であり、式（Ｉｃ）：
TIFF
2025013928000070.tif
50
170
を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－であり、Ｘ
１
は、Ｎであり、Ｘ
２
は、ＣＲ
７
であり、Ｘ
３
は、Ｎであり、Ｘ
４
は、ＣＲ
９
であり、式（Ｉｄ）：
TIFF
2025013928000071.tif
45
170
を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ
３
は、Ｈ又はメチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ
１０ｃ
、Ｒ
１０ｄ
、Ｒ
１０ｅ
、Ｒ
１０ｆ
、Ｒ
１０ｇ
、Ｒ
１０ｈ
、Ｒ
１０ｉ
、及びＲ
１０ｊ
のそれぞれが、Ｈ、ハロ、Ｃ
１－６
ａｌｋ、又はＣ
１－４
ハロａｌｋであり、Ｒ
１０ａ
及びＲ
１０ｂ
の対のそれぞれが、これらのそれぞれに結合した炭素原子と組み合わさって、Ｒ
ｘ
環に対してスピロである飽和３、４、又は５員単環式環を形成し、前記環は、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ
１０ｃ
、Ｒ
１０ｄ
、Ｒ
１０ｅ
、Ｒ
１０ｆ
、Ｒ
１０ｇ
、Ｒ
１０ｈ
、Ｒ
１０ｉ
、及びＲ
１０ｊ
のそれぞれが、Ｈ、メチル、又はエチルであり、Ｒ
１０ａ
及びＲ
１０ｂ
の対のそれぞれが、これらのそれぞれに結合した炭素原子と組み合わさって、Ｒ
ｘ
環に対してスピロであるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ
ｘ
は、
TIFF
2025013928000072.tif
39
170
から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ
ｘ
は、
TIFF
2025013928000073.tif
36
170
である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の分野に関し、より具体的には、ＫＩＦ１８Ａを調節するのに有用な化合物及び組成物、並びに細胞増殖を管理し、がんを治療するための使用及び方法を対象とする。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
がんは、人類を苦しめる最も蔓延した疾患の１つであり、全世界における死亡の主な原因である。多種多様ながんの１つ以上に対する効果的な治療又は治癒を発見するための過去２０～３０年にわたる試みにおいて、多くのグループが多大な時間、労力、及び財源を費やしてきた。しかしながら、現在までに、利用可能ながんの治療及び療法のうちで大きな成功を収めたのはごくわずかのみである。
【０００３】
がんは、多くの場合で無秩序な細胞増殖を特徴とする。細胞周期及び中心体周期全体を通して増殖の進行をコントロールする、細胞経路を司る１つ以上の遺伝子の損傷は、細胞増殖の正常な調整を喪失する原因となり得る。これらの無秩序遺伝子は、事象のカスケードに関与する様々な腫瘍抑制因子又は癌遺伝子タンパク質をコードして、抑制の効かない細胞周期進行及び細胞増殖をもたらす場合がある。細胞周期及び有糸分裂調整、並びに正常分裂細胞及びがん細胞の進行に重要な役割を果たす様々なキナーゼ及びキネシンタンパク質が特定されている。
【０００４】
キネシンは、細胞分裂、並びに細胞内小胞及び細胞小器官の輸送に重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体集合、染色体分配、中心体分離、及び動態のいくつかの態様で役割を果たす（Ｏ．ＲａｔｈａｎｄＦ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗＣａｎｃｅｒ，１２：５２７－３９，２０１２で考察される）。ヒトキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類され、このドメインのＡＴＰアーゼ活性は、微小管（ＭＴ）に沿った一方向性運動を駆動する。これらのタンパク質の非モータードメインは、カーゴ結合を司り、「カーゴ」としては、多種多様な膜性細胞小器官、シグナル伝達足場システム（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇｓｙｓｔｅｍｓ）、及び染色体のうちのいずれか１つが挙げられ得る。キネシンは、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを用いて、極性微小管に沿ってカーゴを移動させる。そのため、キネシンは、「プラス末端」又は「マイナス末端」指向性モーターと呼ばれることが多い。
【０００５】
ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは、正しい染色体の位置決め及び紡錘体張力をコントロールする、キネトコア微小管のプラス末端における動態に影響を及すものと考えられる。ヒトＫＩＦ１８Ａの枯渇により、ＨｅＬａ子宮頸がん細胞において、より長い紡錘体、有糸分裂の中期における染色体オシレーションの増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化がもたらされる（ＭＩＭａｙｒｅｔａｌ，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ１７，４８８－９８，２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、がん治療のための実行可能な標的であると思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸がん、乳房がん、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、頭部がん、頚部がん、子宮頚部がん、及び卵巣がんが挙げられるがこれに限定されない様々なタイプのがんにおいて過剰発現する。更に、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子欠失若しくはノックダウン、又は阻害は、がん細胞株中で有糸分裂紡錘体装置を生じさせる。具体的には、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、中間期における有糸分裂スリップ後に、有糸分裂細胞停止、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死を促進し得る既知の脆弱性、有糸分裂カタストロフ、又は多極性により駆動される致命若しくは致死を誘起することが発見されている。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害剤を発見することにおける強い関心が存在する。
【０００６】
そのため、ＫＩＦ１８ＡのＡＴＰアーゼ活性の阻害は、新規な抗がん剤を開発するための有望なアプローチである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｏ．ＲａｔｈａｎｄＦ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗＣａｎｃｅｒ，１２：５２７－３９，２０１２
ＭＩＭａｙｒｅｔａｌ，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ１７，４８８－９８，２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、がん、炎症、又は毛様体病変（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＫＩＦ１８Ａ媒介症状及び／又は疾患を治療するための、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物を提供する。
【０００９】
本発明によって提供される化合物は、ＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、及び、特にＫＩＦ１８Ａ阻害活性を有する。この目的のために、本発明はまた、非限定的にがんが挙げられるＫＩＦ１８Ａ媒介疾患及び障害の療法的、予防的、急性、又は慢性治療のための医薬組成物又は薬剤の調製及び製造における、これらの化合物、及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。よって、本発明の化合物は、抗がん薬剤の製造において有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造プロセス、及びこうしたプロセスに有用な中間体を提供する。
【００１０】
実施形態１では、本発明は式（Ｉ）の化合物、
TIFF
2025013928000001.tif
40
170
又は任意のその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ
１
は、Ｎ又は－ＣＲ
６
であり、
Ｘ
２
は、Ｎ又はＣＲ
７
であり、
Ｘ
３
は、Ｎ又はＣＲ
８
であり、
Ｘ
４
は、Ｎ又はＣＲ
９
であり、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうち１つ、２つ、又は３つがＮであり、
Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
の全てがＮではない場合、Ｌは－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－であり、
Ｘ
２
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうちのいずれかがＮである場合、Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ
３
－又は－ＮＲ
３
－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ
１
は、－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ
１２
であり、式中、Ｚは、－Ｃ
０－４
ａｌｋ－、－ＮＲ
１１
－、－ＮＲ
１１
ＳＯ
２
－、－ＳＯ
２
ＮＲ
１１
－、－ＮＲ
１１
－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ
２
－、Ｃ
０－４
ａｌｋ－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ
１１
－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）であるか、或いは
基－Ｚ－Ｒ
１２
は、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ
１２
）
２
であり、式中、２つのＲ
１２
の対は、択一的にこれらのそれぞれに結合した硫黄原子と組み合わさって、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができ、
Ｒ
２
は、基－Ｙ－Ｒ
（【００１１】以降は省略されています）

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