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公開番号2025013911
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-28
出願番号2024185692,2021538982
出願日2024-10-22,2020-01-06
発明の名称修飾IL-2ポリペプチドを含むポリペプチド及びその使用
出願人インヒブルクスバイオサイエンシズインコーポレイテッド
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07K 14/55 20060101AFI20250121BHJP(有機化学)
要約【課題】改善されたT細胞調節療法薬を提供する。
【解決手段】修飾IL-2を含むポリペプチドであって、修飾IL-2は、野生型IL-2と比べてIL-2受容体に対する親和性が低下している、ポリペプチドが提供される。幾つかの実施形態では、活性化T細胞に結合して作動する、修飾IL-2を含むポリペプチドが提供される。修飾IL-2を含むポリペプチドの使用も提供される。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
修飾ＩＬ－２を含むポリペプチドであって、前記修飾ＩＬ－２は、Ｐ６５、Ｄ８４、Ｅ９５、Ｍ２３、及びＨ１６から選択される少なくとも１つのアミノ酸位置に少なくとも１つの置換を含む、ポリペプチド。
続きを表示（約 640 文字）【請求項２】
前記修飾ＩＬ－２は、修飾ヒトＩＬ－２である、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記アミノ酸位置は、配列番号１中のアミノ酸位置に対応する、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記修飾ＩＬ－２は、アミノ酸位置Ｐ６５に置換を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記置換は、Ｐ６５Ｒ、Ｐ６５Ｅ、Ｐ６５Ｋ、Ｐ６５Ｈ、Ｐ６５Ｙ、Ｐ６５Ｑ、Ｐ６５Ｄ、及びＰ６５Ｎから選択される、請求項４に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記修飾ＩＬ－２は、アミノ酸位置Ｈ１６に置換を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記置換は、Ｈ１６Ａ、Ｈ１６Ｇ、Ｈ１６Ｓ、Ｈ１６Ｔ、Ｈ１６Ｖ、及びＨ１６Ｐから選択される、請求項６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記修飾ＩＬ－２は、アミノ酸位置Ｄ８４に置換を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記置換は、Ｄ８４Ｓ、Ｄ８４Ｇ、Ｄ８４Ａ、Ｄ８４Ｔ、Ｄ８４Ｖ、及びＤ８４Ｐから選択される、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記修飾ＩＬ－２は、アミノ酸位置Ｐ６５、Ｈ１６、及びＤ８４に置換を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１９年１月７日付で出願された米国仮出願第６２／７８９，０７５号の優先権の利益を主張し、その全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
本発明は、ＣＤ２５及びＣＤ１２２に対する親和性が低下した修飾ＩＬ－２、並びに標的化部分に融合された、かかる修飾ＩＬ－２に関する。本発明は、限定されるものではないが、癌を治療する方法を含む、修飾ＩＬ－２及び修飾ＩＬ－２を含むポリペプチドを使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ－２は、ＣＤ２５、ＣＤ１２２及びＣＤ１３２から構成されるヘテロ三量体ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）、又はＣＤ１２２及びＣＤ１３２のみから構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体のいずれかを介してＴ細胞及びＮＫ細胞の増殖を刺激する強力なサイトカインである。どちらの形態のＩＬ－２ＲもＴ細胞の生存、増殖、及び全体的な活性化状態の強力なメディエーターである。ＩＬ－２は概して、Ｔ細胞及びＮＫ細胞によって活性化後に産生され、局所微小環境におけるシス及びトランスのシグナル伝達を媒介する。ＩＬ－２Ｒシグナル伝達は、エフェクターＴ細胞及び記憶Ｔ細胞へのナイーブＴ細胞の分化を誘導することができ、抑制性制御性Ｔ細胞を刺激することもできる。三量体形態のＩＬ－２Ｒは、ＩＬ－２に対して二量体形態よりも高い親和性を有するが、どちらも適度に高い親和性であり、急速な受容体媒介性の内在化及び分解を引き起こし、極めて短い半減期をもたらす。組換えヒトＩＬ－２（ｒｈＩＬ－２、プロロイキン）が腎細胞癌及び悪性黒色腫の治療に臨床的に使用されているが、強い毒性を伴う。高親和性ＩＬ－２Ｒを発現する内皮細胞に対するＩＬ－２シグナル伝達の影響により、血管漏出症候群がプロロイキンで治療された癌患者にとって主な毒性の問題となっている。
【０００４】
Ｔ細胞は、ＴＣＲ複合体のクラスター形成及びＮＦＡＴを介したシグナル伝達を引き起こす、それらのＴＣＲと相補性ペプチドが結合したＭＨＣを提示する隣接細胞とのライゲーションによって活性化される。ＣＤ２８を介したＴ細胞の共刺激がＣＤ８０及びＣＤ８６によって引き起こされ、これによりＴ細胞活性化が増強される。初期活性化後に、Ｔ細胞はサイトカイン受容体、並びにＴ細胞応答を調節する働きをする多くの共刺激受容体及びチェックポイント受容体を含む様々なタンパク質を上方調節する。
【０００５】
持続的な抗腫瘍臨床応答が近年、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１等のチェックポイント受容体に対するアンタゴニスト抗体について報告されている。しかしながら、最も応答性が高い適応症であっても、奏効率は患者の約３０％に限られる。したがって、改善されたＴ細胞調節療法薬が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、少なくとも１つのアミノ酸位置に少なくとも１つの置換を含む修飾ＩＬ－２を含むポリペプチドが提供される。幾つかの実施の形態では、修飾ＩＬ－２は、野生型ＩＬ－２と比べてＣＤ２５、ＣＤ１２２、及び／又はＩＬ－２Ｒに対する結合親和性が低下している。幾つかの実施の形態では、修飾ＩＬ－２は、野生型ＩＬ－２と比べて休止Ｔ細胞又は活性化Ｔ細胞に対する活性が低下している。
【０００７】
実施形態１．
修飾ＩＬ－２を含むポリペプチドであって、前記修飾ＩＬ－２は、Ｐ６５、Ｄ８４、Ｅ９５、Ｍ２３、及びＨ１６から選択される少なくとも１つのアミノ酸位置に少なくとも１つの置換を含む、ポリペプチド。
【０００８】
実施形態２．
前記修飾ＩＬ－２は、修飾ヒトＩＬ－２である、実施形態１のポリペプチド。
【０００９】
実施形態３．
前記アミノ酸位置は、配列番号１中のアミノ酸位置に対応する、実施形態１又は２のポリペプチド。
【００１０】
実施形態４．
前記修飾ＩＬ－２は、アミノ酸位置Ｐ６５に置換を含む、上記の実施形態のいずれか１つのポリペプチド。
（【００１１】以降は省略されています）

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