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公開番号2025013669
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024197684,2022183229
出願日2024-11-12,2018-07-27
発明の名称骨髄異形成症候群の治療方法
出願人ジェロン・コーポレーション,GERON CORPORATION
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】骨髄異形成症候群の治療方法の提供。
【解決手段】本開示は、低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイド、またはそれらの両方から選択される薬剤による治療を受けていない対象の骨髄異形成症候群(MDS)を治療する方法を提供する。この方法は、有効量のテロメラーゼ阻害剤、例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどを対象に投与することを含む。場合によっては、治療対象は低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDSに分類され、かつ/または赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSを有する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第６２／５３８，３１５号（２０１７年７月２８日出願）、米国仮出願第６２／５９５，３２９号（２０１７年１２月６日出願）、および米国仮出願６２／６８５，５４２（２０１８年６月１５日出願）の優先権を主張し、それぞれの全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【０００２】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年６月１９日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、ＪＢＩ５１３４ＷＯＰＣＴｌ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、サイズは５７３バイトである。
【０００３】
本願は、低メチル化剤、レナリドマイド、またはその両方による治療を受けていない患者における、テロメラーゼ阻害剤を用いた骨髄異形成症候群（ＩＰＳＳ低リスクおよび中程度１リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳなど）の治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ａ．骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、血液および骨髄のがんを含む一連の症状である。これらには、また、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、および慢性骨髄単球性白血病などの疾患もまた含まれる。ＭＤＳは、血液細胞の骨髄性クラスの非効率的な産生を含む血液学的医学的状態の集まりである。ＭＤＳにおいては、未熟な血液幹細胞（芽球）は健康な赤血球、白血球、または血小板にはならない。芽球は骨髄中で死滅するか、または血液に移動した直後に死滅して、骨髄中には健康な白血球、赤血球、および／または血小板が形成される余地が少なくなる。
【０００５】
ＭＤＳは主に高齢者に影響を与え、貧血および他の血球減少症、ならびに白血病性形質転換の高リスクを特徴とする（Ｃｈｅｓｏｎｅｔａｈ，Ｂｌｏｏｄ２００６；１０８：４１９－４２５）。臨床実務においては、他の点では説明のつかない貧血が、他の血球減少、平均赤血球容積の増加、または赤血球分布幅の増加に関連している場合、ＭＤＳが疑われる。診断には、骨髄検査および細胞遺伝学的研究が含まれる。骨髄は、通常、過剰増殖性である。診断は、情報伝達機能を有する細胞の１０％以上における赤血球、顆粒球、または巨核球の異形成の実証に基づく（Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ
２００９；１１４（５）：９３７－９５１）。ＭＤＳは、時間の経過とともに進行する可能性がある。例えば、ＭＤＳ患者は、重度の貧血を発症することが多く、頻繁な輸血が必要である。出血や感染のリスクは、それぞれ、低レベルまたは機能不全の血小板および好中球が原因でも発生する。場合によっては、疾患は悪化し、患者は進行性骨髄不全によって引き起こされる血球減少症（血球数の減少）を発症する。他の場合には、疾患は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に変換する。骨髄芽球の全体的な割合が特定のカットオフ（世界保健機関（ＷＨＯ）の２０％、フランス人－アメリカ人－イギリス人（ＦＡＢ）サブタイプの３０％）を超えると、ＡＭＬへの変換が発生したと言われる。赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）に対して再発性または抵抗性の低リスクＭＤＳ患者は、治療の選択肢が限られている。
【０００６】
ＭＤＳを評価するための標準的な予後ツールは、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）であり、これは、骨髄芽球、細胞遺伝学、血球減少症の存在を含むいくつかの予後変数に基づいて、患者を低リスク、中程度１、中程度２、および高リスクのカテゴリーに分類する。これら４つのグループの生存期間の中央値は、それぞれ、５．７年、３．５年、１．２年、０．４年と推定されている。これらのグループの患者の２５％がＡＭＬを発症する時間の中央値は、それぞれ９．４、３．３、１．１、および０．２年であった（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ１９９７；８９（６）：２０７９－２０８８）。低リスクおよび中程度１のリスクＭＤＳの患者は「低リスク」疾患を有すると呼ばれる可能性があり、中程度２および高リスクのＭＤＳの患者は「高リスク」疾患の患者と呼ばれる可能性がある。
【０００７】
西欧諸国の≧７０歳の患者においては、ＭＤＳの発生率は保守的に推定され、年間１００，０００人口あたり約３０～４０例である。人口の高齢化により、ＭＤＳの症例数は増加することが予想される。より低リスクの患者の白血病性変換の比率は低下しているにもかかわらず、ほとんどの患者は貧血および貧血に関連する症状の影響を受けており、患者報告の結果に大きな効果を及ぼしている（Ａｌｍｅｉｄａｅｔａｌ，ＬｅｕｋｅｍｉａＲｅｓ．２０１７；５２：５０－５７）。ＭＤＳの多くの貧血患者は、最終的に、赤血球（「ＲＢＣ」）輸血に対する依存性を発症する；証拠は、慢性ＲＢＣ輸血から生じる鉄過剰が、この疾患の全体的な死亡率の寄与因子であり得ることを示唆している（Ｍａｌｃｏｖａｔｉｅｔａｌ，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００５；２３：７５９４－７６０３；Ｍａｌｃｏｖａｔｉｅｔａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ２００６；９１：１５８８－１５９０；ＳｔｅｅｎｓｍａＤＰ．，ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃＰｒｏｃ．２０１５；９０（７）：９６９－９８３）．１９９２年から２００４年の間にイタリアでＷＨＯ基準に従ってＭＤＳと診断された４２６人の患者からの遡及的データの分析は、１か月あたり２単位の輸血要件により、ＭＤＳ患者の平均余命が約５０％短縮されることを示した（Ｍａｌｃｏｖａｔｉｅｔａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ２００６）。
【０００８】
Ｂ．ＩＰＳＳ低リスクおよび中程度１リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳの現在の治療
ＭＤＳの治療戦略は、主にＩＰＳＳスコアに基づいている。ＩＰＳＳ中程度２または高リスク（より高リスクのＭＤＳ）に分類され、未治療の場合の生存期間の中央値が約１２か月のみの患者において、治療の目標は、疾患経過の修正、ＡＭＬへの進行の回避、および生存期間の延長である。ＩＰＳＳの低リスクまたは中程度１リスク（より低リスクのＭＤＳ）に分類される患者では、生存期間は長くなるが、多くの患者はＭＤＳ以外の原因で死亡する。これらの患者の治療は、主に血球減少と輸血の結果を改善し、生活の質を改善することを目的としている（Ａｄｅｓｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１４；３８３（９９３６）：２２３９－２２５２）。
【０００９】
赤血球生成刺激剤
低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者の場合、貧血の第一選択治療は、しばしば赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）または他の造血成長因子の使用を含む。顆粒球コロニー刺激因子の有無にかかわらず、高用量ＥＳＡ（例えば、エポエチンアルファ）は、３０％から５０％の範囲で、中央値期間２年の赤血球反応率を生じた（同上）。ＥＳＡに対する反応の鍵となる好ましい予後因子は、ＲＢＣ輸血の必要性が低いかまたはその必要性がなく（２パック赤血球ユニット／月未満）かつ血清エリスロポエチンレベルが低い（≦５００ユニット／Ｌ）（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ－Ｌｉｎｄｂｅｒｇｅｔａｌ．，ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ．２００３；１２０（６）：１０３７－１０４６）．ＥＳＡは、より高リスクのＭＤＳおよびＡＭＬへの進行のリスクに影響を及ぼさないことが研究により示されており、ＲＢＣ輸血単独と比較して低リスクＭＤＳの生存を改善する可能性さえあることが強く示唆されている（Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｎｅｒｏｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．２０１１；２９（５）：５１６－５２３）．高リスクのＭＤＳまたはＡＭＬへの同時進行の非存在下では、ＥＳＡに対して一次不応性であった患者、または反応達成の６か月以内に再発した患者は、ＡＭＬ変換の比較的高いリスク（２３．１％）および生存期間が短いリスク（中央値３年）を有するのに対して、一方、治療に反応して６か月を超えて再発した患者は、７年でＡＭＬリスクが９％、全生存期間の中央値が４．５年で、失敗後のより良好な結果が得られた（Ｋｅｌａｉｄｉｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２０１３；２７（６）：１２８３－１２９０）。
【００１０】
米国では、ＥＳＡに反応しない低リスクの非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者に対する承認された治療法は存在せず；ＥＳＡ失敗後の治療の選択肢は限られている。より低リスクのＭＤＳの患者の大部分は、最終的に長期のＲＢＣ輸血を必要とするが、これにはしばしば鉄過剰が伴う（Ａｄｅｓｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１４；Ｆｅｎａｕｘｅｔａｌ，Ｂｌｏｏｄ２０１３；１２１：４２８０－４２８６；Ｓｔｅｅｎｓｍａｅｔａｌ，ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃＰｒｏｃ．２０１５）．ＭＤＳ患者の平均余命は、ＲＢＣ輸血負荷に反比例することが示されている（Ｍａｌｃｏｖａｔｉｅｔａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ２００６）．頻繁なＲＢＣ輸血にもかかわらず、慢性貧血の患者は、関連する病的状態（例えば、心不全、転倒、疲労）および生活の質の低下のリスクがある可能性がある（Ｃｒａｗｆｏｒｄｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ２００２；９５：８８８－８９５）．
（【００１１】以降は省略されています）

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