発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 関連出願の相互参照 本出願は、2012年7月13日に提出された米国特許仮出願第61/671,482号、および2013年3月14日に提出された米国特許仮出願第61/782,982号の優先権を主張し、これらの出願の各々は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。 続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】 【０００２】 発明の背景 再発性かつ化学療法不応性の急性リンパ性白血病（ALL）を有する患者は、同種異系造血幹細胞移植（Barrett et al., 1994, N Engl J Med 331:1253-8（非特許文献1）；Gokbuget et al., 2012, Blood 120:2032-41（非特許文献2））および二重特異性CD19抗体フラグメント（Bargou et al., 2008, Science 321:974-7（非特許文献3））などの積極的療法の使用にもかかわらず、不良な予後を有する。系列特異的抗原であるCD19およびCD20を標的とするキメラ抗原受容体改変T細胞が、CLLおよびB細胞リンパ腫を有する成人において有効であることが報告されている（Till et al., 2008, Blood 112:2261-71（非特許文献4）；Kochenderfer et al., 2010, Blood 116:4099-102（非特許文献5）；Brentjens et al., 2011, Blood 118:4817-28（非特許文献6）；Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33（非特許文献7）；Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73（非特許文献8）；Savoldo et al., 2011, J Clin Invest 121:1822-5（非特許文献9））。しかしながら、より急速な進行を伴うより未熟な白血病であるALL芽球に対するCAR T細胞の効果は、完全には調べられていない。 【０００３】 活発なインビボでのキメラ抗原受容体T細胞の増大と組み合わさった、腫瘍崩壊症候群およびサイトカイン分泌の発現の遅延が、報告されている（Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33（非特許文献7）；Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73（非特許文献8））。しかしながら、サイトカイン分泌の影響、およびインビボでのキメラ抗原受容体T細胞の増大と関連性のある障害は、完全には調べられていない。 【０００４】 したがって、CARを使用しかつCARの毒性に対処する、癌の治療のための組成物および方法が、当技術分野において至急必要とされている。本発明は、この必要に応える。 【先行技術文献】 【非特許文献】 【０００５】 Barrett et al., 1994, N Engl J Med 331:1253-8 Gokbuget et al., 2012, Blood 120:2032-41 Bargou et al., 2008, Science 321:974-7 Till et al., 2008, Blood 112:2261-71 Kochenderfer et al., 2010, Blood 116:4099-102 Brentjens et al., 2011, Blood 118:4817-28 Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33 Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73 Savoldo et al., 2011, J Clin Invest 121:1822-5 【発明の概要】 【０００６】 本発明は、腫瘍抗原の発現亢進と関連性のある疾患、障害、または病状を有する患者を治療する方法を提供する。1つの態様において、この方法は、第一選択療法および第二選択療法を、それを必要とする患者に施す段階を含み、該第一選択療法は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するように遺伝子改変された細胞の有効量を患者に投与することを含む。 【０００７】 1つの態様において、第一選択療法の施与後、患者に施されるべき適切な種類の第二選択療法の決定のために患者におけるサイトカインレベルがモニタリングされ、適切な第二選択療法が、それを必要とする患者に施される。 【０００８】 1つの態様において、サイトカインのレベルの増加が、それを必要とする患者に施されるべきサイトカイン阻害療法の種類を特定する。 【０００９】 1つの態様において、サイトカインは、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、エオタキシン、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、フェリチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。 【００１０】 1つの態様において、サイトカイン阻害療法は、低分子干渉RNA（siRNA）、マイクロRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、抗体、ペプチド、低分子、サイトカイン阻害薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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