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公開番号2025013512
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024194075,2022103427
出願日2024-11-06,2014-10-22
発明の名称mRNAのCNS送達及びその使用方法
出願人トランスレイトバイオ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 48/00 20060101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】メッセンジャーRNA(mRNA)を中枢神経系(CNS)へ効率的に送達するための方法及び組成物を提供すること。
【解決手段】特に、本発明は、組成物の投与が、脳内及び/または脊髄中のニューロンにおいて、mRNAの細胞内送達をもたらすように、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードしたmRNAを含む組成物を送達する必要のある検体への髄腔内投与の方法及び組成物を提供する。本発明は、脊髄性筋萎縮症などのCNS系疾患、障害、または異常の治療に特に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を中枢神経系（ＣＮＳ）へ効率的に送達するための方法及び組成物など。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、ＵＳ６２／０２０，１６１（２０１４年７月２日出願）及びＵＳ６１／８９４，２４６（２０１３年１０月２２日出願）に対する優先権を主張し、これらの開示は、参照することにより組み込まれる。
配列表
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本明細書は、配列表（２０１４年１０月２２日に「２００６６８５－０６９０＿ＳＬ．ｔｘｔ」という名前の．ｔｘｔファイルで、電子的に提出。）を参照する。この．ｔｘｔファイルは、２０１４年１０月２２日に生成され、１９，５９０バイトの大きさを有する。この配列表の全ての内容は、参照することにより組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
有効な治療が、神経細胞内のタンパク質における欠損、異常な発現または調節異常の結果として、直接的にまたは間接的に生じた疾患などのＣＮＳ疾患に対する治療のためにさらに必要とされている。ＣＮＳ疾患のための有効な治療法を実行する上で、主に、不透過性である血液脳関門（ＢＢＢ）により、ＣＮＳの生物組織の分離及び隔離が原因である、多くの障害が存在する。
【０００４】
例えば、脊髄性筋萎縮症は、タンパク質欠乏に起因したＣＮＳ疾患である。概して、健常者は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子、（ＳＭＮ－１及びＳＭＮ－２）のそれぞれの機能のコピーを有し、この遺伝子は、ほぼ同一の配列である。脊髄性筋萎縮症と診断された患者は、概して、ＳＭＮ－１タンパク質の全長を発現させることができず、ＳＭＮ－２の全長の低い発現量に頼っているのみであり、この発現量は、脳内での運動ニューロンの死滅を防ぐためには、十分ではない。
近年、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）療法が、種々の疾患の治療、特に一種または複数種のタンパク質欠乏に関する疾患の治療において、ますます重要な選択肢になりつつある。非神経系性疾患に有望である一方、当業者は、リポソームがＢＢＢを通過することができないこと、及び神経細胞の中へｍＲＮＡを送達するための特有の課題を課された、神経細胞の特有かつ複雑な膜の組成のために、ＣＮＳ疾患を治療する方法などの実行を思いとどまった（Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｅｔ．ａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１９９２，１１２８：１－７、及びＫａｒｔｈｉｇａｓａｎｅｔ．ａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，６２：１２０３－１２１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｅｔ．ａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１９９２，１１２８：１－７
Ｋａｒｔｈｉｇａｓａｎｅｔ．ａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，６２：１２０３－１２１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、特に、治療用タンパク質をコードしたｍＲＮＡをＣＮＳのニューロン及び他の細胞型へ効率的に送達するために改善された方法及び組成物を提供する。本発明は、一部分において、ｍＲＮＡがロードされた脂質またはポリマー系ナノ粒子が、直接ＣＮＳの空
隙へ投与され（例えば、脊髄内投与によって）、そして神経細胞膜を有効に通過し、脳内及び／または脊髄中のニューロンにおいて、ｍＲＮＡの細胞内送達をもたらすことが可能であるという驚くべき発見に基づいている。本発明以前に、神経細胞膜が非神経細胞のものとは異なる、特有かつ複雑な脂質組成物によって特徴づけられると報告された。（Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｅｔ．ａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ
Ａｃｔａ，１９９２，１１２８：１－７、及びＫａｒｔｈｉｇａｓａｎｅｔ．ａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，６２：１２０３－１２１３）それゆえ、神経細胞膜は、通過するのが難しいと考えられた。核酸を非神経細胞に送達するのに有効なリポソームでさえ、神経細胞膜を通過するために効果的であるとは期待されなかった。脳と脊柱の中央部の深部に位置していて運動ニューロンに作用し難くても、本明細書に記載されている、脂質または高分子系のナノ粒子が効果的にｍＲＮＡをニューロンへ送達することが可能であることは、本当に驚きであった。従って、本発明は、改善されかつ有効なｍＲＮＡのＣＮＳ送達のための方法を提供し、そして種々のＣＮＳ疾患を治療する有効なｍＲＮＡ療法が期待できる。
【０００７】
よって、１つの態様において、本発明はｍＲＮＡを中枢神経（ＣＮＳ）へ送達する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明による本方法は、組成物の投与が、脳内及び／または脊髄中のニューロンにおいて、ｍＲＮＡの細胞内送達をもたらすような、リポソーム内に封入されたタンパク質をコードしたｍＲＮＡを含む組成物を送達する必要のある検体への髄腔内投与を含み、そこにおいて、当該リポソームは陽イオン性または非陽イオン性脂質、コレステロール系脂質、及びＰＥＧ－修飾脂質を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは脳内に位置しているニューロンへ送達される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは脊髄内に位置しているニューロンへ送達される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、運動ニューロンへ送達される。いくつかの実施形態において、ｍＲＮＡは、上位運動ニューロン及び／または下位運動ニューロンへ送達される。いくつかの実施形態において、運動ニューロンは、脊髄の前角及び／または背根神経節の中に位置している。
【０００９】
いくつかの実施形態において、好適なリポソームは、一種または複数種の陽イオン性脂質、一種または複数種の中性脂質、一種または複数種のコレステロール系脂質、及び一種または複数種のＰＥＧ－修飾脂質を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、好適な陽イオン性脂質は、Ｃ１２－２００、ＭＣ３、ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎｋＣ２ＤＭＡ、ｃＫＫ－Ｅ１２、ＩＣＥ（イミダゾール系）、ＨＧＴ５０００、ＨＧＴ５００１、ＤＯＤＡＣ、ＤＤＡＢ、ＤＭＲＩＥ、ＤＯＳＰＡ、ＤＯＧＳ、ＤＯＤＡＰ、ＤＯＤＭＡ、及びＤＭＤＭＡ、ＤＯＤＡＣ、ＤＬｅｎＤＭＡ、ＤＭＲＩＥ、ＣＬｉｎＤＭＡ、ＣｐＬｉｎＤＭＡ、ＤＭＯＢＡ、ＤＯｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＤＡＰ、ＤＬｉｎｃａｒｂＤＡＰ、ＤＬｉｎＣＤＡＰ、ＫＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ、ＤＬｉｎ－Ｋ－ＸＴＣ２－ＤＭＡ、ＨＧＴ４００３から成る群から選択される。いくつかの特定の実施形態において、一種または複数種の陽イオン性脂質はＣ１２－２００を含む。いくつかの特定の実施形態において、陽イオン性脂質は、ＤＬｉｎＫ２２ＤＭＡを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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