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公開番号2025013507
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024193965,2021539126
出願日2024-11-05,2020-01-07
発明の名称がんの処置方法
出願人カリヴィルイムノセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 35/768 20150101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんの処置方法の提供。
【解決手段】腫瘍崩壊性微生物によってコードされない腫瘍タンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す腫瘍崩壊性微生物の異種プライム-ブーストレジメンを投与することによってがんを処置する方法が本明細書に開示される。本明細書で提供される方法には、被験体においてin vivoで免疫応答を誘導または増強する方法が含まれる。本明細書に記載される方法は、とりわけ、腫瘍崩壊性微生物によってコードされない腫瘍タンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す腫瘍崩壊性微生物の異種プライム-ブーストレジメンを投与することによってがんを処置する方法を特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
被験体において腫瘍を処置することにおいて使用するための医薬組成物であって：
第１の
腫瘍崩壊性ウイルス
であって、
前記第１の腫瘍崩壊性ウイルスは腫瘍細胞の中で複製するが、非腫瘍細胞で複製しないかまたは非腫瘍細胞で減弱した複製を示す、
第１の
腫瘍崩壊性ウイルス
と、
第２の
腫瘍崩壊性ウイルス
であって、前記第２の
腫瘍崩壊性ウイルス
は腫瘍細胞の中で複製するが、非腫瘍細胞で複製しないかまたは非腫瘍細胞で減弱した複製を示す
、第
２の
腫瘍崩壊性ウイルス
と、を含み
、
前記第１の腫瘍崩壊性ウイルス及び
前記第２の
腫瘍崩壊性ウイルス
の使
用が
、前記第１の
腫瘍崩壊性ウイルス及び前記第２の腫瘍崩壊性ウイルスによってコードも発現もされない腫瘍関連細胞によって発現されるタンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す
、医薬組成物。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記免疫応答が、前記被験体における前記腫瘍の体積の減少、前記被験体または前記被験体からの試料における１つまたは複数の腫瘍タンパク質の発現レベルの低下、前記被験体における腫瘍部位の数の減少、前記被験体または前記被験体からの前記試料におけるウイルス負荷の変化、前記被験体または前記被験体からの前記試料における免疫細胞集団の変化、前記被験体または前記被験体からの前記試料における免疫細胞マーカーの発現レベルの変化、前記被験体または前記被験体からの前記試料におけるＢ細胞増殖の増強、前記被験体または前記被験体からの前記試料におけるＣＤ４＋Ｔ細胞増殖の増強、前記被験体または前記被験体からの前記試料におけるＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の増強、前記被験体または前記被験体からの前記試料におけるサイトカイン生成の増強、前記被験体または前記被験体からの前記試料における抗原提示細胞増殖の増強、またはその任意の組合せのうちの１つまたは複数によって実証される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記免疫応答が、前記被験体または前記被験体からの前記試料における、１つまたは複数の腫瘍タンパク質の発現レベルの前記低下、免疫細胞集団の前記変化、免疫細胞マーカーの発現レベルの前記変化、Ｂ細胞増殖の前記増強、ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖の前記増強、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の前記増強、サイトカイン生成の前記増強、抗原提示細胞増殖の前記増強、またはその任意の組合せによって実証され、前記被験体からの前記試料が血液、組織、尿または唾液試料である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記免疫応答が前記第１の腫瘍崩壊性ウイルスまたは前記第２の腫瘍崩壊性ウイルスの投与時またはその後の時点に検出することができる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の腫瘍崩壊性ウイルスが前記非腫瘍細胞で複製しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の腫瘍崩壊性ウイルスが前記非腫瘍細胞で減弱した複製を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第２の
腫瘍崩壊性ウイルス
が前記非腫瘍細胞で複製しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２の
腫瘍崩壊性ウイルス
が前記非腫瘍細胞で減弱した複製を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１の腫瘍崩壊性ウイルスがポックスウイルス、ピコルナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、オルソミクソウイルスまたはコクサッキーウイルスを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２の腫瘍崩壊性ウイルスがポックスウイルス、ピコルナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、オルソミクソウイルスまたはコクサッキーウイルスである、請求項１に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年１月７日に出願の米国特許仮出願第６２／７８９，１６４号の利益を主張する。
続きを表示（約 11,000 文字）【背景技術】
【０００２】
いくつかのがんの処置のための、様々な免疫療法アプローチが評価されている。しかし、がん細胞に特異的に向けられる頑強な免疫応答を生成することが可能な免疫療法およびレジメンの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書に記載される方法は、とりわけ、腫瘍崩壊性微生物によってコードされない腫瘍タンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す腫瘍崩壊性微生物の異種プライム－ブーストレジメンを投与することによってがんを処置する方法を特徴とする。
【０００４】
一実施形態は被験体において腫瘍を処置する方法であって：被験体に第１の組換え微生物を投与するステップであって、第１の組換え微生物は腫瘍細胞の中で複製するが、非腫瘍細胞で複製しないかまたは非腫瘍細胞で減弱した複製を示す、ステップと、被験体に第２の組換え微生物を投与するステップであって、第２の組換え微生物は腫瘍細胞の中で複製するが、非腫瘍細胞で複製しないかまたは非腫瘍細胞で減弱した複製を示す、ステップとを含み、第１の組換え微生物および第２の組換え微生物は、異なり、かつ：ａ）第１および第２の微生物によってコードも発現もされない腫瘍タンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す、ｂ）第１および第２の組換え微生物によってコードも発現もされない腫瘍関連細胞によって発現されるタンパク質への免疫応答を増強するかまたは導き出す、のうちの少なくとも１つである方法を提供する。一部の実施形態では、免疫応答は、被験体における腫瘍の体積の減少、被験体または被験体からの試料における１つまたは複数の腫瘍タンパク質の発現レベルの低下、被験体における腫瘍部位の数の減少、被験体または被験体からの試料におけるウイルス負荷の変化、被験体または被験体からの試料における免疫細胞集団の変化、被験体または被験体からの試料における免疫細胞マーカーの発現レベルの変化、被験体または被験体からの試料におけるＢ細胞増殖の増強、被験体または被験体からの試料におけるＣＤ４＋Ｔ細胞増殖の増強、被験体または被験体からの試料におけるＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の増強、被験体または被験体からの試料におけるサイトカイン生成の増強、被験体または被験体からの試料における抗原提示細胞増殖の増強、またはその任意の組合せのうちの１つまたは複数によって実証される。一部の実施形態では、免疫応答は、被験体または被験体からの試料における１つまたは複数の腫瘍タンパク質の発現レベルの低下、免疫細胞集団の変化、免疫細胞マーカーの発現レベルの変化、Ｂ細胞増殖の増強、ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖の増強、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖の増強、サイトカイン生成の増強、抗原提示細胞増殖の増強、またはその任意の組合せによって実証され、被験体からの試料は、血液、組織、尿または唾液試料である。
【０００５】
一部の実施形態では、免疫応答は、第１または第２の組換え微生物の投与時またはその後の時点に検出することができる。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、非腫瘍細胞では複製しない。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、非腫瘍細胞で減弱した複製を示す。一部の実施形態では、第１の組換え微生物の感染性は、腫瘍細胞と比較して非腫瘍細胞で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低い。一部の実施形態では、第１の組換え微生物の複製効率は、腫瘍細胞と比較して非腫瘍細胞で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低い。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、非腫瘍細胞では複製しない。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、非腫瘍細胞で減弱した複製を示す。一部の実施形態では、第２の組換え微生物の感染性は、腫瘍細胞と比較して非腫瘍細胞で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低い。一部の実施形態では、第２の組換え微生物の複製効率は、腫瘍細胞と比較して非腫瘍細胞で少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低い。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、細菌、ウイルスまたは寄生生物である。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、細菌、ウイルスまたは寄生生物である。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は細菌である。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、腸内細菌、リステリア科（ｌｉｓｔｅｒｉａｃｅａｅ）の細菌または連鎖球菌科の細菌である。一部の実施形態では、細菌は腸内細菌である。一部の実施形態では、腸内細菌はサルモネラ菌である。一部の実施形態では、サルモネラ菌はＳ．ｂｏｎｇｏｒｉまたはＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａである。一部の実施形態では、細菌はリステリア科の細菌である。一部の実施形態では、リステリア科の細菌は、リステリア菌である。一部の実施形態では、リステリア菌は、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓである。一部の実施形態では、細菌は連鎖球菌科の細菌である。一部の実施形態では、連鎖球菌科の細菌は、ラクトコッカス属（ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌である。一部の実施形態では、ラクトコッカス属の細菌は、Ｌ．ｃｈｕｎｇａｎｇｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｆｏｒｍｏｓｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｆｕｊｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｇａｒｖｉｅａｅ、Ｌ．ｈｉｒｃｉｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｌａｕｄｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｎａｓｕｔｉｔｅｒｍｉｔｉｓ、Ｌ．ｐｉｓｃｉｕｍ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｒａｆｆｉｎｏｌａｃｔｉｓまたはＬ．ｔａｉｗａｎｅｎｓｉｓである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は寄生生物である。一部の実施形態では、寄生生物は肉胞子虫科（ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｄａｅ）の寄生生物またはトリパノソーマ科（ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ）の寄生生物である。一部の実施形態では、寄生生物は肉胞子虫科の寄生生物である。一部の実施形態では、肉胞子虫科の寄生生物は、トキソプラズマ寄生生物である。一部の実施形態では、トキソプラズマ寄生生物は、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉである。一部の実施形態では、寄生生物はトリパノソーマ科の寄生生物である。一部の実施形態では、トリパノソーマ科の寄生生物は、リーシュマニア寄生生物である。一部の実施形態では、リーシュマニア寄生生物は、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．Ａｒａｂｉｃａ、Ｌ．ａｒｉｓｔｅｄｅｓｉ、Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ、Ｌ．ｃｏｌｏｍｂｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｄｅａｎｅｉ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｅｎｒｉｅｔｔｉｉ、Ｌ．ｆｏｒａｔｔｉｎｉｉ、Ｌ．ｇａｒｎｈａｍｉ、Ｌ．ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｈｅｒｒｅｒｉ、Ｌ．ｈｅｒｔｉｇｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｋｉｌｌｉｃｋｉ、Ｌ．ｌａｉｎｓｏｎｉ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ｎａｉｆｆｉ、Ｌ．ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｐｅｒｕｖｉａｎａ、Ｌ．ｐｉｆａｎｏｉ、Ｌ．ｓｈａｗｉ、Ｌ．ｔａｒｅｎｔｏｌａｅ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｔｕｒａｎｉｃａまたはＬ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はウイルス科のものである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はＤＮＡウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はＲＮＡウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、オルソミクソウイルスまたはコクサッキーウイルスを含む。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はポックスウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスは、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、レポリポックスウイルス、ムルシポックスウイルス（ｍｕｌｌｕｓｃｉｐｏｘｖｉｒｕｓ）、ベータエントモポックスウイルス、セルビドポックスウイルス（ｃｅｒｖｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）、ガンマエントモポックスウイルス、スイポックスウイルス、クロコダイリドポックスウイルス（ｃｒｏｃｏｄｙｌｉｄｐｏｘｖｉｒｕｓ）、アルファエントモポックスウイルス、カプリポックスウイルスまたはトリポックスウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはオルソポックスウイルスである。一部の実施形態では、オルソポックスウイルスはワクシニアウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはレポリポックスウイルスである。一部の実施形態では、レポリポックスウイルスは粘液腫ウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはピコルナウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルスはアフトウイルス、アクアマウイルス（ａｑｕａｍａｖｉｒｕｓ）、アビヘパトウイルス（ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）、アビシウイルス（ａｖｉｓｉｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルス、コサウイルス（ｃｏｓａｖｉｒｕｓ）、ジシピウイルス（ｄｉｃｉｐｉｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス、エルボウイルス、ガリウイルス（ｇａｌｌｉｖｉｒｕｓ）、ヘパトウイルス、フンニウイルス（ｈｕｎｎｉｖｉｒｕｓ）、コブウイルス、クンサギウイルス（ｋｕｎｓａｇｉｖｉｒｕｓ）、メグリウイルス（ｍｅｇｒｉｖｉｒｕｓ）、ミスキウイルス（ｍｉｓｃｈｉｖｉｒｕｓ）、モサウイルス（ｍｏｓａｖｉｒｕｓ）、オシウイルス（ｏｓｃｉｖｉｒｕｓ）、パレコウイルス、パシウイルス（ｐａｓｉｖｉｒｕｓ）、パッセリウイルス（ｐａｓｓｅｒｉｖｉｒｕｓ）、ロサウイルス（ｒｏｓａｖｉｒｕｓ）、サコブウイルス（ｓａｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）、サリウイルス（ｓａｌｉｖｉｒｕｓ）、サペロウイルス（ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）、セネカウイルス（ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）、シシニウイルス（ｓｉｃｉｎｉｖｉｒｕｓ）、テッショウウイルスまたはトレモウイルス（ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、ピコルナウイルスはエンテロウイルスである。一部の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスまたはコクサッキーウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルスはカルジオウイルスである。一部の実施形態では、カルジオウイルスはメンゴウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はアデノウイルスである。一部の実施形態では、アデノウイルスはアタデノウイルス、トリアデノウイルス、イクトアデノウイルス（ｉｃｈｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）、マストアデノウイルスまたはシアデノウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はパルボウイルスである。一部の実施形態では、パルボウイルスはアムドパルボウイルス（ａｍｄｏｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、アベパルボウイルス（ａｖｅｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、ボカパルボウイルス（ｂｏｃａｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、チャプパルボウイルス（ｃｈａｐｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、コピパルボウイルス（ｃｏｐｉｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、デペンドパルボウイルス（ｄｅｐｅｎｄｏｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、エリスロパルボウイルス（ｅｒｙｔｈｒｏｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）、プロトパルボウイルス（ｐｒｏｔｏｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）またはテトラパルボウイルス（ｔｅｔｒａｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、パルボウイルスはデペンドパルボウイルスである。一部の実施形態では、デペンドパルボウイルスはアデノ随伴ウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはアルファヘルペスウイルス、ベータヘルペスウイルスまたはガンマヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはアルファヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、アルファヘルペスウイルスはイルトウイルス、マルディウイルス、シンプレックスウイルスまたはバリセロウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはベータヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ベータヘルペスウイルスはサイトメガロウイルス、ムロメガロウイルス、プロボシウイルス（ｐｒｏｂｏｓｃｉｖｉｒｕｓ）またはポゼオロウイルス（ｐｏｓｅｏｌｏｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはガンマヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ガンマヘルペスウイルスはリンホクリプトウイルス、マカウイルス（ｍａｃａｖｉｒｕｓ）、ペルカウイルス（ｐｅｒｃａｖｉｒｕｓ）またはラジノウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はラブドウイルスである。一部の実施形態では、ラブドウイルスはクリオウイルス（ｃｕｒｉｏｖｉｒｕｓ）、サイトラブドウイルス（ｃｙｔｏｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）、ジコラウイルス（ｄｉｃｈｏｒｈａｖｉｒｕｓ）、エフェメロウイルス、ハパウイルス（ｈａｐａｖｉｒｕｓ）、レダンテウイルス（ｌｅｄａｎｔｅｖｉｒｕｓ）、リッサウイルス、ノビラブドウイルス、ヌクレオラブドウイルス（ｎｕｃｌｅｏｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）、ペラブドウイルス（ｐｅｒｈａｂｄｏｖｉｒｕｓ）、シグマウイルス（ｓｉｇｍａｖｉｒｕｓ）、スプリビウイルス（ｓｐｒｉｖｉｖｉｒｕｓ）、スリプウイルス（ｓｒｉｐｕｖｉｒｕｓ，）、チブロウイルス（ｔｉｂｒｏｖｉｒｕｓ）、ツパウイルス（ｔｕｐａｖｉｒｕｓ）、バリコサウイルス（ｖａｒｉｃｏｓａｖｉｒｕｓ）またはベシクロウイルスである。一部の実施形態では、ラブドウイルスはベシクロウイルスである。一部の実施形態では、ベシクロウイルスは水疱性口内炎ウイルスまたはマルバウイルス（ｍａｒｂａｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はレオウイルスである。一部の実施形態では、レオウイルスはセドレオウイルス（ｓｅｄｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）またはスピナレオウイルス（ｓｐｉｎａｒｅｏｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、レオウイルスはセドレオウイルスである。
【０００６】
一部の実施形態では、セドレオウイルスはカルドレオウイルス（ｃａｒｄｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）、ミモレオウイルス（ｍｉｍｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）、オルビウイルス、フィトレオウイルス（ｐｈｙｔｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）、ロタウイルスまたはセアドルナウイルス（ｓｅａｄｏｒｎａｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、レオウイルスはスピナレオウイルスである。一部の実施形態では、スピナレオウイルスはアクアレオウイルス、コルチウイルス、サイポウイルス、フィージーウイルス（ｆｉｊｉｖｉｒｕｓ）、オルトレオウイルス、イドノレオウイルス（ｉｄｎｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）、ジノベルナウイルス（ｄｉｎｏｖｅｒｎａｖｉｒｕｓ）、オリザウイルス（ｏｒｙｚａｖｉｒｕｓ）またはマイコレオウイルス（ｍｙｃｏｒｅｏｖｉｒｕｓ）である。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、パラミクソウイルスである。一部の実施形態では、パラミクソウイルスはアクアパラミクソウイルス（ａｑｕａｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、アブラウイルス、フェルラウイルス（ｆｅｒｌａｖｉｒｕｓ）、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルスまたはルブラウイルスである。一部の実施形態では、パラミクソウイルスはモルビリウイルスである。一部の実施形態では、モルビリウイルスは麻疹ウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物はオルソミクソウイルスである。一部の実施形態では、オルソミクソウイルスはインフルエンザウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は細菌である。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、腸内細菌、リステリア科の細菌または連鎖球菌科の細菌である。一部の実施形態では、細菌は腸内細菌である。一部の実施形態では、腸内細菌はサルモネラ菌である。一部の実施形態では、サルモネラ菌はＳ．ｂｏｎｇｏｒｉまたはＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａである。一部の実施形態では、細菌はリステリア科の細菌である。一部の実施形態では、リステリア科の細菌は、リステリア菌である。一部の実施形態では、リステリア菌はＬ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓである。一部の実施形態では、細菌は連鎖球菌科の細菌である。一部の実施形態では、連鎖球菌科の細菌は、ラクトコッカス属の細菌である。一部の実施形態では、ラクトコッカス属の細菌は、Ｌ．ｃｈｕｎｇａｎｇｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｆｏｒｍｏｓｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｆｕｊｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｇａｒｖｉｅａｅ、Ｌ．ｈｉｒｃｉｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｌａｃｔｉｓ、Ｌ．ｌａｕｄｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｎａｓｕｔｉｔｅｒｍｉｔｉｓ、Ｌ．ｐｉｓｃｉｕｍ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｒａｆｆｉｎｏｌａｃｔｉｓまたはＬ．ｔａｉｗａｎｅｎｓｉｓである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は寄生生物である。一部の実施形態では、寄生生物は肉胞子虫科の寄生生物またはトリパノソーマ科の寄生生物である。一部の実施形態では、寄生生物は肉胞子虫科の寄生生物である。一部の実施形態では、肉胞子虫科の寄生生物は、トキソプラズマ寄生生物である。一部の実施形態では、トキソプラズマ寄生生物は、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉである。一部の実施形態では、寄生生物はトリパノソーマ科の寄生生物である。一部の実施形態では、トリパノソーマ科の寄生生物は、リーシュマニア寄生生物である。一部の実施形態では、リーシュマニア寄生生物は、Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ、Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．Ａｒａｂｉｃａ、Ｌ．ａｒｉｓｔｅｄｅｓｉ、Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ、Ｌ．ｃｏｌｏｍｂｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｄｅａｎｅｉ、Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｅｎｒｉｅｔｔｉｉ、Ｌ．ｆｏｒａｔｔｉｎｉｉ、Ｌ．ｇａｒｎｈａｍｉ、Ｌ．ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｈｅｒｒｅｒｉ、Ｌ．ｈｅｒｔｉｇｉ、Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ、Ｌ．ｋｉｌｌｉｃｋｉ、Ｌ．ｌａｉｎｓｏｎｉ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．Ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌ．ｎａｉｆｆｉ、Ｌ．ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｐｅｒｕｖｉａｎａ、Ｌ．ｐｉｆａｎｏｉ、Ｌ．ｓｈａｗｉ、Ｌ．ｔａｒｅｎｔｏｌａｅ、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌ．ｔｕｒａｎｉｃａまたはＬ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はウイルス科のものである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はＤＮＡウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はＲＮＡウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、オルソミクソウイルスまたはコクサッキーウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はポックスウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスは、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、レポリポックスウイルス、ムルシポックスウイルス、ベータエントモポックスウイルス、セルビドポックスウイルス、ガンマエントモポックスウイルス、スイポックスウイルス、クロコダイリドポックスウイルス、アルファエントモポックスウイルス、カプリポックスウイルスまたはトリポックスウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはオルソポックスウイルスである。一部の実施形態では、オルソポックスウイルスはワクシニアウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはレポリポックスウイルスである。一部の実施形態では、レポリポックスウイルスは粘液腫ウイルスである。一部の実施形態では、ポックスウイルスはピコルナウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルスは、アフトウイルス、アクアマウイルス、アビヘパトウイルス、アビシウイルス、カルジオウイルス、コサウイルス、ジシピウイルス、エンテロウイルス、エルボウイルス、ガリウイルス、ヘパトウイルス、フンニウイルス、コブウイルス、クンサギウイルス、メグリウイルス、ミスキウイルス、モサウイルス、オシウイルス、パレコウイルス、パシウイルス、パッセリウイルス、ロサウイルス、サコブウイルス、サリウイルス、サペロウイルス、セネカウイルス、シシニウイルス、テッショウウイルスまたはトレモウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルスはエンテロウイルスである。一部の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスまたはコクサッキーウイルスである。一部の実施形態では、ピコルナウイルスはカルジオウイルスである。
【０００７】
一部の実施形態では、カルジオウイルスはメンゴウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はアデノウイルスである。一部の実施形態では、アデノウイルスはアタデノウイルス、トリアデノウイルス、イクトアデノウイルス、マストアデノウイルスまたはシアデノウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はパルボウイルスである。一部の実施形態では、パルボウイルスは、アムドパルボウイルス、アベパルボウイルス、ボカパルボウイルス、チャプパルボウイルス、コピパルボウイルス、デペンドパルボウイルス、エリスロパルボウイルス、プロトパルボウイルスまたはテトラパルボウイルスである。一部の実施形態では、パルボウイルスはデペンドパルボウイルスである。一部の実施形態では、デペンドパルボウイルスはアデノ随伴ウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはアルファヘルペスウイルス、ベータヘルペスウイルスまたはガンマヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはアルファヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、アルファヘルペスウイルスはイルトウイルス、マルディウイルス、シンプレックスウイルスまたはバリセロウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはベータヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ベータヘルペスウイルスはサイトメガロウイルス、ムロメガロウイルス、プロボシウイルスまたはポゼオロウイルスである。一部の実施形態では、ヘルペスウイルスはガンマヘルペスウイルスである。一部の実施形態では、ガンマヘルペスウイルスはリンホクリプトウイルス、マカウイルス、ペルカウイルスまたはラジノウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はラブドウイルスである。一部の実施形態では、ラブドウイルスは、クリオウイルス、サイトラブドウイルス、ジコラウイルス、エフェメロウイルス、ハパウイルス、レダンテウイルス、リッサウイルス、ノビラブドウイルス、ヌクレオラブドウイルス、ペラブドウイルス、シグマウイルス、スプリビウイルス、スリプウイルス、チブロウイルス、ツパウイルス、バリコサウイルスまたはベシクロウイルスである。一部の実施形態では、ラブドウイルスはベシクロウイルスである。一部の実施形態では、ベシクロウイルスは水疱性口内炎ウイルスまたはマルバウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はレオウイルスである。一部の実施形態では、レオウイルスはセドレオウイルスまたはスピナレオウイルスである。一部の実施形態では、レオウイルスはセドレオウイルスである。一部の実施形態では、セドレオウイルスはカルドレオウイルス、ミモレオウイルス、オルビウイルス、フィトレオウイルス、ロタウイルスまたはセアドルナウイルスである。
【０００８】
一部の実施形態では、レオウイルスはスピナレオウイルスである。一部の実施形態では、スピナレオウイルスはアクアレオウイルス、コルチウイルス、サイポウイルス、フィージーウイルス、オルトレオウイルス、イドノレオウイルス、ジノベルナウイルス、オリザウイルスまたはマイコレオウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はパラミクソウイルスである。一部の実施形態では、パラミクソウイルスはアクアパラミクソウイルス、アブラウイルス、フェルラウイルス、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルスまたはルブラウイルスである。一部の実施形態では、パラミクソウイルスはモルビリウイルスである。一部の実施形態では、モルビリウイルスは麻疹ウイルスである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物はオルソミクソウイルスである。一部の実施形態では、オルソミクソウイルスはインフルエンザウイルスである。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、１つまたは複数のヒトタンパク質をコードする外因性核酸を含み、第２の組換え微生物は、この１つまたは複数のヒトタンパク質をコードする外因性核酸を含まない。一部の実施形態では、ヒトタンパク質は、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、１つまたは複数のヒトタンパク質をコードする外因性核酸を含み、第２の組換え微生物は、この１つまたは複数のヒトタンパク質をコードする外因性核酸を含まない。一部の実施形態では、ヒトタンパク質は、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、腫瘍は固形腫瘍または血液学的腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、乳房腫瘍、頚部腫瘍（ｃｅｒｖｉｃａｌｔｕｍｏｒ）、食道腫瘍、精巣腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、皮膚腫瘍、筋肉腫瘍、軟骨腫瘍、骨腫瘍、内皮腫瘍、上皮腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、真皮の腫瘍、基底腫瘍（ｂａｓａｌｔｕｍｏｒ）、網膜腫瘍、皮膚腫瘍または脳腫瘍を含む。一部の実施形態では、第１の組換え微生物および第２の組換え微生物は、同時に被験体に投与される。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、遅延放出組成物、持続的放出組成物、即時放出組成物、ステルス放出組成物またはその任意の組合せで製剤化される。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、遅延放出組成物で製剤化される。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、第１の組換え微生物が被験体に投与された後に被験体に投与される。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、第１の組換え微生物の投与から約１～６０日後、１～４５日後、１～３０日後、１～１５日後、１～１０日後または１～７日後に投与される。
【０００９】
一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、第１の組換え微生物の投与から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、２１、２８、３５、５６または６０日後に投与される。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、被験体に１、２、３、４、５回またはそれより多く投与される。一部の実施形態では、第２の組換え微生物は、被験体に２、３、４、５回またはそれより多く投与され、各投与の間は約１～６０日、１～４５日、１～３０日、１～１５日、１～１０日、１～７、１～５日または１～３日である。一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、第２の組換え微生物が被験体に投与された後に被験体に投与される。
【００１０】
一部の実施形態では、第１の組換え微生物は、第２の組換え微生物の投与から約１～６０日後、１～４５日後、１～３０日後、１～１５日後、１～１０日後または１～７日後に投与される。
（【００１１】以降は省略されています）

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