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公開番号2025013486
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024193520,2021531486
出願日2024-11-05,2019-12-03
発明の名称放射性免疫複合体とDNAの損傷および修復阻害剤の併用療法
出願人フュージョンファーマシューティカルズインコーポレイテッド,Fusion Pharmaceuticals Inc.
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 51/10 20060101AFI20250117BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】放射性免疫複合体と、DNA損傷応答阻害剤を投与することを含む併用療法を提供すること。
【解決手段】本開示は、DNA損傷修復機構の阻害を、がん細胞にDNA切断を標的化させる治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷(一本鎖または二本鎖DNAの切断など)または間接的な損傷(バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など)を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体と、DNA損傷修復阻害を組み合わせてがんを処置するまたは好転させる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年１２月３日付で出願された米国特許仮出願第６２／７７４，８４７号に対する優先権を主張し、その全内容はあらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡの一本鎖の切断および二本鎖の切断は、ＢＲＣＡ、ＰＴＥＮおよびＡＴＲタンパク質を含む経路に変異が存在する場合をはじめとする、さまざまな理由で発生する。そのようなＤＮＡの切断は複数の経路によって修復される。ＰＡＲＰ阻害（ＰＡＲＰｉ）は、一本鎖および／または二本鎖切断の蓄積をもたらす。既存のＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ酵素阻害活性の阻害剤と、クロマチンの内部のＰＡＲＰタンパク質のトラッピング（「ＤＮＡトラッピング」）の両方によって作用する。ＢＲＣＡおよび／またはＰＴＥＮの変異を有する腫瘍細胞はＰＡＲＰｉに感受性が高いが、ＡＴＲ阻害（ＡＴＲｉ）は二本鎖切断の修復の失敗をもたらし、したがって二本鎖切断の蓄積をもたらす。一本鎖または二本鎖ＤＮＡ切断が増加すると、細胞死が増加する。
【０００３】
ＤＮＡ損傷修復阻害剤（ＤＤＲｉ）は、がん治療薬として調査されてきた。しかし、ＤＮＡ鎖切断の修復を阻害すると、正常な組織毒性が増強されることが観察されており、多くのＤＤＲｉがインビボで中程度の有効性しか示していない。がんの処置の改善が必要とされている。特に、患者における毒性を増強しない有効性の向上が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、ＤＮＡ損傷修復機構の阻害を、がん細胞にＤＮＡ切断を標的化させる治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷（一本鎖または二本鎖ＤＮＡの切断など）または間接的な損傷（バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など）を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体と、ＤＮＡ損傷修復阻害を組み合わせてがんを処置するまたは好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）。
【０００５】
一態様では、がんを処置するまたは好転させるための方法が提供され、前記方法は、（ｉ）哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するステップであって、該哺乳動物はＤＮＡ損傷応答阻害剤（ＤＤＲｉ）を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ；（ｉｉ）哺乳動物にＤＤＲｉを投与するステップであって、該哺乳動物は放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ；または（ｉｉｉ）哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するのと同時に哺乳動物にＤＤＲｉを投与するステップを含む。
【０００６】
一部の実施形態では、前記方法は、哺乳動物にＤＤＲｉを投与するステップを含み、該哺乳動物が放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である。
【０００７】
一部の実施形態では、ＤＤＲｉは、より低い有効用量で投与される。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、より低い有効用量で投与される。一部の実施形態では、ＤＤＲｉと放射性免疫複合体は両方とも、より低い有効用量で投与される。
【０００８】
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、（ｉ）標的化部分、（ｉｉ）リンカー、および（ｉｉｉ）キレート部分またはキレート部分の金属錯体を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、標的化部分は、腫瘍関連抗原に結合できる。一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、腫瘍特異的抗原である。
【００１０】
一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
（【００１１】以降は省略されています）

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