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公開番号2025013344
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-24
出願番号2024173357,2022516442
出願日2024-10-02,2020-09-15
発明の名称IL-17Aモジュレーターおよびその使用
出願人ダイス・アルファ・インコーポレイテッド,DICE ALPHA,INC.
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 213/64 20060101AFI20250117BHJP(有機化学)
要約【解決手段】本開示は、乾癬などの炎症性疾病の処置に役立つIL-17Aの調節のための化合物および医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの構造によって表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、
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2025013344000239.jpg
51
81
式中、
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2025013344000240.jpg
20
24
は、任意選択で置換されたＣ
３－１２
炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ａ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－ＳＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１１
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１１
）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニル（ここで、Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－ＳＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１１
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１１
）、－ＣＮ、Ｃ
３－１０
炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ
３－１０
炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
続きを表示（約 1,800 文字）【請求項２】
環Ａは、任意選択で置換されたＣ
３
－Ｃ
６
炭素環、任意選択で置換された５員～６員の単環式の複素環、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
環Ａは、任意選択で置換されたシクロプロピル、任意選択で置換されたシクロヘキシル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５員～６員のヘテロアリール、および任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
環Ａはシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、チオフェン、インダゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピロール、フラン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、４，６－ジヒドロフロ［３，４－ｂ］フラン、およびベンゾジオキソールから選択され、これらのいずれか１つは任意選択で置換されている、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ａ上の置換基は、
ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、および－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ
３－６
炭素環、ならびに、３員～６員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されたＣ
１－６
アルキル（ここで、Ｃ
３－６
炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、ならびに、
Ｃ
３－６
炭素環と３員～６員の複素環（Ｃ
３－６
炭素環と３員～６員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－ＮＯ
２
、－ＣＮ、Ｃ
１－６
アルキル、およびＣ
１－６
ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換される）、
から独立して選択される、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ｎは０である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｎは１である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
環Ａは、任意選択で置換された５員の単環式の複素環と任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
環Ａは、任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環から選択される、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
任意選択で置換された５員の単環式のヘテロアリールと任意選択で置換された８員～９員の二環式の複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１９年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９０１，２４９号、２０２０年８月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０６１，７１９号、２０２０年２月６日に出願された米国非仮特許出願第１６／７８３，２６８号、および、２０２０年２月６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１６９２５号の利益を主張するものであり、上記文献それぞれの全内容は引用によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
インターロイキン－１７Ａ（「ＩＬ－１７Ａ」）は、炎症促進性サイトカインであり、多種多様な細胞において他の様々なサイトカインの分泌を促進させる糖タンパク質（Ｓｐｒｉｇｇｓｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，１７：３６６－３６９（１９９７））である。例えば、ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－６、ＩＬ－８、Ｇ－ＣＳＦ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＰＧＥ２、およびＩＦＮ－γ、さらに多数のケモカインや他のエフェクターを誘導する（Ｇａｆｆｅｎ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ６：２４０－２４７（２００４））。ＩＬ－１７Ａは、炎症と自己免疫の病態に関与するＴｈ１７細胞、および、ＣＤ８＋Ｔ細胞、γδ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、ならびに樹状細胞によって発現される。ＩＬ－１７ＡとＴｈ１７は、炎症と自己免疫疾患に関与しているにもかかわらず、様々な微生物に対する防御にも必要である。
【０００３】
ＩＬ－１７ＡはファミリーメンバーであるＩＬ－１７Ｆとホモダイマーあるいはヘテロダイマーを形成することができる。ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－１７ＲＡとＩＬ－１７ＲＣの両方に結合して、シグナル伝達を媒介する。ＩＬ－１７Ａは、その受容体を介してシグナル伝達を行い、ＮＦ－κＢ転写因子や様々なＭＡＰＫを活性化する（Ｇａｆｆｅｎ，ＳＬ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，９：５５６－５６７（２００９））。ＩＬ－１７Ａは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、およびＩＬ－１βなどの他の炎症性サイトカインと協働して作用することで、炎症促進作用を媒介することができる（Ｇａｆｆｅｎ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ６：２４０－２４７（２００４））。ＩＬ－１７Ａのレベルの増加は、限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）、骨びらん、腹腔内膿瘍、炎症性腸疾患、同種移植片拒絶、乾癬、血管新生、アテローム性動脈硬化、喘息、および多発性硬化症を含む多くの疾患に関与している。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ａ産生Ｔｈ１７細胞は近年、特定の癌に関連付けられている（ＪｉａｎｄＺｈａｎｇ，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ５９：９７９－９８７（２０１０））。例えば、ＩＬ－１７発現Ｔｈ１７細胞は、多発性骨髄腫に関与し（Ｐｒａｂｈａｌａｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｏｎｌｉｎｅＤＯＩ１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－１０－２４６６６０，Ａｐｒ．１５（２０１０））、かつ、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者における予後不良と相関することが示された（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，ＪＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ５０：９８０－８９（２００９））。
【０００４】
ＩＬ－１７Ａを調節することは、明らかに治療上重要な意味がある。しかしながら、その治療上の重要性にもかかわらず、ＩＬ－１７Ａの低分子モジュレーターの例は比較的少ししか知られていない。したがって、疾患の治療に使用するためのＩＬ－１７Ａの低分子モジュレーターの開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
特定の態様では、本開示は、式Ｉ
【０００６】
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2025013344000001.jpg
52
75
の構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
【０００７】
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2025013344000002.jpg
20
27
は、任意選択で置換されたＣ
３－１２
炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ａ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－ＳＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１１
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１１
）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニル（ここで、Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－ＳＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１１
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１１
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１１
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１１
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１１
）、－ＣＮ、Ｃ
３－１０
炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ
３－１０
炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１１
、－Ｎ（Ｒ
１１
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
【０００８】
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2025013344000003.jpg
20
27
は、任意選択で置換されたＣ
３－１０
炭素環、および任意選択で置換された３員～１２員の複素環から選択され、環Ｂ上の１つ以上の置換基は独立して、各出現時に、
ハロゲン、－ＯＲ
１２
、－ＳＲ
１２
、－Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、－Ｎ（Ｒ
１２
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１２
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１２
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１２
）、－ＣＮ、ならびに、
Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニル（ここで、Ｃ
１－１０
アルキル、Ｃ
２－１０
アルケニル、Ｃ
２－１０
アルキニルはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１２
、－ＳＲ
１２
、－Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、Ｎ（Ｒ
１２
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１２
、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｓ（Ｏ）
２
Ｒ
１２
、－ＮＯ
２
、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ
１２
）、－ＣＮ、Ｃ
３－１０
炭素環、および３員～１０員の複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、ここで、Ｃ
３－１０
炭素環と３員～１０員の複素環はそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ
１２
、－Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
１２
、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
１２
）
２
、－Ｎ（Ｒ
【０００９】
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から選択され、ここで、
【００１０】
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32
は、任意選択で置換された４～９員の複素環であり、ここで、
（【００１１】以降は省略されています）

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